Una proteina dietro il caos cellulare dei tumori

Per la prima volta è stato riconosciuto il possibile ruolo della proteina p62 nella crescita neoplastica e la formazione di metastasi in alcuni tipi di cancro, con un meccanismo scoperto da alcuni ricercatori guidati da Stefano Santaguida, dell’Istituto europeo di oncologia (IEO) e dell’Università degli studi di Milano. In futuro questa molecola potrebbe diventare un marcatore prognostico, cioè aiutare a predire l’andamento della malattia nei singoli pazienti, per diversi tipi di tumori. I risultati, ottenuti grazie al sostegno di AIRC e a una fitta rete di collaborazioni sia nazionali sia internazionali, sono stati pubblicati ad agosto 2024 sulla rivista Science.

Gran parte delle cellule tumorali è caratterizzata da instabilità genomica, ovvero dall’aumento della frequenza di mutazioni e di altre alterazioni nel materiale genetico delle cellule. Tale fenomeno si osserva principalmente durante la divisione cellulare, il processo con cui una cellula si divide in due cellule figlie. Da queste anomalie deriva anche la tendenza delle cellule neoplastiche a dare origine ai cosiddetti micronuclei, strutture anomale che contengono parte del materiale genetico e si trovano al di fuori del nucleo principale della cellula. L’elevata fragilità del rivestimento di tali micronuclei favorisce il rilascio nell’ambiente cellulare del loro contenuto e contribuisce allo sviluppo canceroso. “È così che queste strutture diventano potenti catalizzatori del caos cellulare tipico dei tumori” racconta Santaguida. “Prima del nostro studio, era noto che il rivestimento dei micronuclei fosse fragile, ma non sapevamo perché ci fossero dei problemi nel ripararlo. Ora abbiamo capito che la ragione per cui il rivestimento del micronucleo non viene riparato e collassa sta nelle funzioni e nella concentrazione della proteina p62.”

Lo studio è partito dalla semplice osservazione che il nucleo primario rimane intatto, mentre il micronucleo è difettoso e fragile. “Abbiamo quindi ipotizzato che nelle due strutture operassero processi e proteine diverse” spiega Santaguida. “Dopo aver separato micronucleo e nucleo con complesse tecniche di biologia cellulare e aver svolto la spettrometria di massa, abbiamo visto che p62 era tra le proteine più arricchite nei micronuclei.” Gli esperimenti sono così continuati con diversi tipi di cellule tumorali in coltura, per comprendere meglio il ruolo di p62 e il suo funzionamento. “Abbiamo anche osservato che i tumori con un’alta instabilità cromosomica ed elevati livelli di p62 tendono ad avere una peggiore prognosi” commenta il ricercatore.

Date queste caratteristiche, p62 potrebbe essere utilizzata in futuro come marcatore prognostico, cioè per aiutare i medici a prevedere e gestire al meglio il percorso clinico di pazienti con tumori caratterizzati da alta instabilità dei cromosomi. Tra questi vi sono i tumori del sistema gastrointestinale, dell’ovaio e della mammella. Tuttavia, ciò sarà possibile solo dopo aver condotto diversi studi in cui confrontare i livelli della proteina con l’andamento della malattia in pazienti con questi tipi di tumore. In particolare, in studi retrospettivi si studierà la loro storia clinica passata, mentre in quelli prospettici si monitoreranno nel tempo le condizioni dei pazienti. “Questa scoperta potrebbe anche avere un risvolto terapeutico, ma dobbiamo essere cauti nel promuovere questa prospettiva” commenta Santaguida, riferendosi al fatto che p62 non regola soltanto l’integrità del rivestimento dei micronuclei nelle cellule tumorali, ma è responsabile anche di processi fisiologici in quelle sane. Quindi, aggiunge, “A fini terapeutici non si può, dunque, sviluppare un nuovo medicinale semplicemente bloccando l’attività di p62. Bisognerebbe piuttosto cercare di separare le funzioni di p62 nel micronucleo da quelle svolte in altri compartimenti cellulari e capire il modo migliore per modulare la sua espressione nei tumori. Si tratta di pratiche complesse che richiedono studi sperimentali di approfondimento”.

Al momento, il gruppo di ricerca è concentrato sull’avviare un nuovo progetto con cui valutare il potere prognostico della proteina p62. “Mi piacerebbe riuscire a raccogliere diversi campioni tumorali, stratificati per alti e bassi livelli di p62, e confrontarli con la storia clinica dei pazienti. Così sarebbe possibile studiare meglio i casi che presentano un’elevata espressione di p62 e come questa proteina sia collegata a una prognosi sfavorevole” conclude Santaguida.