Una nuova terapia CAR-T per il neuroblastoma pediatrico

Un nuovo approccio di immunoterapia basato sulle cellule CAR-T ha dato risultati promettenti in bambini con neuroblastoma che oggi non avrebbero accesso ad altre cure perché il tumore è resistente alle terapie o presenta caratteristiche particolari. Questo è il più recente traguardo di un progetto di ricerca iniziato diversi anni fa da Franco Locatelli e i suoi colleghi presso l’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma. I risultati, ottenuti grazie al sostegno di Fondazione AIRC, sono stati pubblicati sulla rivista Nature Medicine lo scorso gennaio.

Nel 2023, il gruppo di ricerca aveva dimostrato per la prima volta l’efficacia e la sicurezza della terapia CAR-T in un gruppo di circa 30 bambini e ragazzi con forme di neuroblastoma recidivanti o refrattarie ai trattamenti convenzionali. Questo approccio consiste nel prelevare dai piccoli pazienti alcuni specifici linfociti T, cellule del sistema immunitario, e di modificarle geneticamente in laboratorio, con l’obiettivo di renderle in grado, una volta reinfuse nei pazienti, di riconoscere e colpire selettivamente le cellule neoplastiche. In particolare, nello studio iniziale i ricercatori avevano studiato un particolare tipo di cellule CAR-T, dette autologhe (poiché i linfociti utilizzati erano stati quelli prelevati dai pazienti stessi) e di terza generazione (in riferimento al fatto che le tecniche di ingegneria genetica erano già piuttosto avanzate). Le cellule ingegnerizzate contenevano in particolare due elementi: un cosiddetto dominio costimolatorio, per garantire una maggiore efficacia della terapia, e un gene suicida, per garantire un controllo di sicurezza del trattamento.

Nel corso degli ultimi due anni, i ricercatori hanno fatto ulteriori progressi, sviluppando un trattamento ancora più avanzato. “L’evoluzione del progetto di ricerca ha portato a considerare i pazienti con neuroblastoma che non avevano sufficienti linfociti per poter generare le stesse cellule CAR-T o che non avevano risposto al trattamento con le CAR-T autologhe” spiega Locatelli. Questa volta è stata quindi sperimentata una terapia CAR-T di terza generazione con cellule non più autologhe, ma allogeniche, generate cioè a partire da cellule di donatori esterni. “L’ipotesi iniziale era che la performance dei linfociti di persone mai state esposte ad altre terapie sarebbe stata migliore rispetto a quella di cellule provenienti dai pazienti curati per neuroblastoma” continua il ricercatore.

Cinque bambini tra i 4 e gli 11 anni con neuroblastoma che dopo trattamenti precedenti avevano presentato ricadute o non avevano più risposto, sono quindi stati trattati con il nuovo approccio. “Inizialmente c’era la riserva che le CAR-T provenienti da un donatore esterno avrebbero potuto aggredire non soltanto le cellule tumorali, ma anche i tessuti sani del ricevente. In realtà questo non si è verificato, grazie anche alla presenza del gene suicida” commenta Locatelli. La maggior parte dei pazienti ha risposto alla terapia, due in modo completo e uno parziale. Tra questi, un caso che era stato trattato in precedenza con le CAR-T autologhe, ha raggiunto una remissione completa e duratura nel tempo soltanto dopo avere assunto la terapia allogenica. Inoltre, anche gli effetti collaterali della terapia sono rimasti sotto controllo e in linea con quelli del sistema precedente.

“Le cellule CAR-T autologhe rimangono il caposaldo dell’approccio di cura dei pazienti con neuroblastoma” sottolinea Locatelli. “Tuttavia, questo studio ha dimostrato che le CAR-T allogeniche sono un’ulteriore possibilità per i pazienti senza altre alternative terapeutiche”. Il gruppo di ricerca ora sta valutando il trattamento su un campione più ampio di pazienti e sta lavorando per produrre le cellule CAR-T su larga scala, in modo da renderle disponibili a un maggior numero di bambini in tutta Europa. Il progetto è focalizzato sulla terapia con cellule autologhe, ma in futuro potrebbero essere utilizzate anche quelle allogeniche in casi selezionati.