Una nuova direzione per la diagnosi e la terapia del tumore alla vescica

Scoprire se la proteina NUMB è assente nelle cellule tumorali potrebbe aiutare a selezionare i pazienti con un cancro alla vescica superficiale ad alto rischio di progredire negli strati profondi, che potrebbero beneficiare della cistectomia radicale. Lo hanno dimostrato i risultati di un recente studio condotto da un gruppo di ricerca dell’Istituto europeo di oncologia di Milano con il sostegno di Fondazione AIRC. I dati, raccolti grazie a campioni di pazienti e a esperimenti con animali di laboratorio, sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.

La cistectomia radicale è un intervento con cui si rimuove in modo integrale la vescica. Tra le possibili complicazioni per i pazienti vi sono infezioni, sanguinamenti e la necessità di utilizzare un dispositivo esterno per la raccolta dell’urina. Per quanto sia un’operazione molto invasiva, al momento è l’unica opzione iniziale di cura per le neoplasie della vescica allo stadio avanzato e aggressivo, di tipo muscolo-invasivo. Per i casi che si trovano invece a uno stadio iniziale e superficiale ma a rischio di progredire, il problema è come stabilire se vi sia effettivamente bisogno dell’intervento e, in caso, quando sia più opportuno effettuarlo. Se infatti da un lato è efficace per evitare un peggioramento della prognosi, dall’altro lato dev’essere effettuato soltanto nei pazienti che ne hanno davvero bisogno, dati gli importanti effetti secondari. “Oggi indicare una cistectomia radicale a un paziente con una patologia superficiale è una scelta difficile per i medici. Questo perché i parametri clinico-patologici disponibili sono del tutto inadeguati e insufficienti per stabilire il rischio individuale di progressione della malattia verso uno stadio profondo” commenta Salvatore Pece, che ha coordinato lo studio. “Si tende quindi ad aspettare che il tumore diventi muscolo-invasivo per svolgere l’operazione. Così facendo però diminuiscono le probabilità dei pazienti di sopravvivere.”

Il gruppo di ricercatori ha iniziato quindi a cercare un nuovo biomarcatore che potesse aggiungersi agli attuali, carenti parametri odierni di valutazione. Ha capito quale direzione di ricerca prendere dopo aver compreso un aspetto fondamentale della biologia del tumore alla vescica. In cellule in coltura e in animali di laboratorio, i ricercatori hanno osservato che la proteina NUMB ha un ruolo determinate sia per l’insorgenza del tumore alla vescica, sia per la sua transizione dallo stadio superficiale a quello muscolo-invasivo. “NUMB agisce come un interruttore molecolare” spiega Pece. Quando è presente a livelli normali, nelle cellule sane, NUMB regola l’omeostasi fisiologica della mucosa vescicale, ovvero la tendenza al mantenimento di un equilibrio dinamico delle proprietà chimico-fisiche e delle funzioni del tessuto. Nelle cellule di tumore alla vescica NUMB può andare perso, con il conseguente avvio di un circuito che coinvolge gli enzimi RHOA e ROCK e che termina con l’attivazione di YAP, un potente oncogene che stimola la proliferazione e l’invasione neoplastica.

Questa scoperta ha introdotto nuove possibili opportunità sia di diagnosi, sia di terapia. In animali di laboratorio e in campioni di pazienti, i ricercatori hanno identificato e valutato una nuova “firma” molecolare associata alla perdita della proteina NUMB, al fine di aiutare a prevedere il rischio di progressione del tumore alla vescica. Se l’efficacia di tale firma sarà confermata in ulteriori studi, il biomarcatore potrebbe essere usato per distinguere i pazienti che potrebbero beneficiare della cistectomia.

Conoscere meglio il processo molecolare conseguente alla perdita di NUMB permette inoltre di sviluppare nuovi medicinali ad azione specifica. “Alcuni farmaci che agiscono contro questi componenti molecolari sono già in uso nella pratica clinica per altre indicazioni terapeutiche, soprattutto nell’ambito delle patologie degli occhi. Inoltre, sono in corso alcune sperimentazioni cliniche per il loro utilizzo come agenti antitumorali” dice Pece. Il fatto che siano già usati per altre patologie e che siano in corso studi con i pazienti potrebbe velocizzare il lungo percorso di valutazione e approvazione da parte degli enti regolatori dei farmaci.

Nel frattempo, il gruppo di ricerca si è mosso in entrambe le direzioni. Da un punto di vista terapeutico, hanno iniziato a valutare inibitori della via RHOA/ROCK/YAP in animali di laboratorio. Per quanto riguarda le prospettive per diagnosi più precise, il gruppo ha brevettato la firma molecolare individuata e sta programmando di svolgere ulteriori ricerche. Si tratterà di studi retrospettivi su pazienti con tumore alla vescica, necessari affinché il biomarcatore possa essere introdotto nella pratica clinica.