Tutti i legami di YAP, uno degli interruttori generali del cancro

C'è una cosa che molti tumori umani, e in particolare i più temibili, come quello del pancreas o certe forme di cancro al cervello o al seno, hanno in comune. Si tratta dell'attività di YAP, un gene che sta emergendo come uno degli interruttori più generali del cancro. Acceso lui, infatti, si accendono a cascata altri geni, e si sviluppa un tumore. Al contrario, in modelli sperimentali di laboratorio in cui YAP viene "spento", il tumore non cresce.

Grazie a un lavoro finanziato nell'ambito di un programma AIRC 5 per mille, e condotto da Francesca Zanconato dell'équipe di Michelangelo Cordenonsi e Stefano Piccolo dell'Università di Padova, ora sappiamo esattamente in che modo YAP svolge la sua funzione di interruttore e quali sono i geni che controlla. La scoperta, pubblicata sulla rivista Nature Cell Biology, apre la strada alla possibilità di mettere a punto nuove terapie antitumorali.

"YAP codifica per un fattore di trascrizione, una proteina che si lega a particolari sequenze di DNA per dire alla cellula quali geni deve accendere in un determinato momento", spiega Piccolo. Il suo ruolo è molto delicato, perché è coinvolto nella regolazione della proliferazione cellulare. "In pratica, indica quando togliere i freni che bloccano la moltiplicazione delle cellule". Per questo YAP dovrebbe essere a sua volta attivo solo in certi momenti. Nei tumori, invece, è più attivo del normale, e di conseguenza i freni della moltiplicazione non funzionano più.

Per capire che cosa succede, Zanconato e colleghi sono andati a vedere quali sono i geni accesi da YAP nelle cellule di una forma molto aggressiva di tumore alla mammella. Lo hanno fatto analizzandone a tappeto tutto il genoma, con tecniche di biologia molecolare e di analisi informatica dei dati. I ricercatori hanno scoperto che nella maggior parte dei casi YAP non agisce da solo, ma in stretta collaborazione con un seconda proteina, AP-1. Inoltre, hanno identificato circa 400 geni controllati da YAP o dal complessoYAP/AP-1.

Ciascuno di questi geni potrebbe diventare bersaglio di una terapia, ma per ora il gruppo di Piccolo sta lavorando a un altro approccio: individuare molecole in grado di mettere KO l'interruttore centrale YAP, bloccando la sua abilità di accendere un programma tumorale.