Tumore del polmone non a piccole cellule: identificati nuovi, possibili bersagli terapeutici

Sono bersagli relativi a un meccanismo di riparazione dei danni al Dna e a una risposta mediata dell’immunità innata. A individuarli in tumori del polmone con mutazioni del gene KEAP1, un gruppo guidato da ricercatori italiani negli Stati Uniti.

Perché i tumori del polmone non a piccole cellule con mutazioni del gene KEAP1 sono spesso resistenti all’immunoterapia? È la domanda che si è posto un gruppo di ricercatori della New York University Grossman School of Medicine, coordinato dagli italiani Michele Pagano e Antonio Marzio. La risposta, ottenuta grazie al sostegno di Fondazione AIRC e pubblicata sulla prestigiosa rivista Cell, chiama in causa un duplice effetto della mutazione: su uno dei più importanti meccanismi cellulari di riparazione dei danni al Dna e su una risposta mediata dell’immunità innata.

“Siamo partiti da un paradosso, cioè il fatto che i tumori con mutazioni del gene KEAP1 (circa il 30 per cento dei tumori del polmone non a piccole cellule) sono spesso resistenti all’immunoterapia, pur presentando un elevato tasso di mutazioni” spiega Marzio, le cui ricerche sono state sostenute da AIRC e dall’Unione europea tramite una borsa iCARE. “In genere accade il contrario: i tumori con alto tasso di mutazioni tendono a essere più sensibili all’immunoterapia.” Grazie a esperimenti condotti sia con cellule in coltura sia con animali di laboratorio, i ricercatori hanno anzitutto scoperto che mutazioni con perdita di funzione di KEAP1 comportano l’aumento dei livelli di una proteina chiamata EMSY. Questo, a sua volta, blocca la ricombinazione omologa, un importante meccanismo utilizzato dalla cellula per riparare il proprio Dna quando è danneggiato. “Inoltre” aggiunge Marzio “abbiamo scoperto che l’aumento di EMSY blocca anche la risposta all’interferone, un meccanismo che permette l’attivazione della risposta immunitaria innata contro cellule infettate da virus o cellule tumorali.” Ed ecco chiarito perché i tumori con mutazioni nel gene KEAP1, nonostante l’alto tasso di mutazioni, sono meno sensibili all’azione del sistema immunitario.

Come spesso accade, identificare i meccanismi molecolari alla base delle caratteristiche di questi tumori è stato anche il primo passo per immaginare nuove possibili strategie terapeutiche. Su questo fronte, Marzio e colleghi hanno ottenuto risultati interessanti con due gruppi di molecole già note: inibitori di PARP e agonisti di STING. I primi, già in uso per il trattamento del tumore del seno e dell’ovaio metastatici con mutazioni in BRCA1/2, bloccano una proteina essenziale per la riparazione del Dna, portando l’accumulo di mutazioni nelle cellule tumorale a un livello tale da risultare incompatibile con la sopravvivenza. I secondi permettono invece di riattivare la risposta all’interferone e sono attualmente in sperimentazione clinica per il trattamento di alcuni tipi di tumore (e di Covid-19). “Noi lavoriamo in ambito preclinico, con cellule in coltura e animali di laboratorio, ma la prospettiva futura potrebbe essere una sperimentazione clinica di uno o entrambi i farmaci, anche in combinazione” conclude Marzio.