Più dati e intelligenza artificiale per scegliere la terapia adatta

Per il tumore al colon-retto metastatico diventa sempre più sofisticato scegliere il percorso di cura più adatto per ciascun paziente. Le nuove tecnologie, anche computazionali, possono essere d’aiuto. Di recente, il gruppo di ricerca coordinato da Francesco Iorio allo Human Technopole, a Milano, ha presentato un metodo che combina la capacità di rielaborare i dati dell’intelligenza artificiale con la grande quantità e qualità delle informazioni sulla patologia provenienti dai cosiddetti Patient-Derived Xenograft (PDX), in cui campioni di tumore prelevati da pazienti sono impiantati in animali di laboratorio. L’approccio è stato sviluppato come una potenziale alternativa all’analisi delle mutazioni nei geni BRAF, NRAS e KRAS, attualmente in uso come criterio clinico di selezione. I risultati dello studio, portato avanti grazie al sostegno di Fondazione AIRC, sono stati pubblicati di recente sulla rivista Nature Communications.

“Purtroppo, l’analisi delle mutazioni di questi geni non è un criterio abbastanza solido per capire chi trarrà vantaggio dal cetuximab, la terapia di riferimento per il tumore al colon-retto metastatico” commenta Iorio. Di conseguenza questo farmaco rischia di essere somministrato anche a coloro che non ne trarranno beneficio, esponendo i pazienti soltanto agli effetti collaterali della terapia e sottraendo loro tempo prezioso. Ai limiti dell’attuale sistema di valutazione si aggiungono le difficoltà di individuare nuovi fattori predittivi che possono emergere nel corso degli esperimenti di laboratorio che precedono gli studi sui pazienti. In genere queste analisi vengono svolte in cellule tumorali in coltura e sono fondamentali per estrarre importanti informazioni biologiche, ma talvolta sono insufficienti per riprodurre la complessità dei tumori degli esseri umani e per ottenere risultati innovativi e significativi.

In collaborazione con Andrea Bertotti e Livio Trusolino, dell’Istituto di Candiolo IRCCS, il gruppo di ricerca guidato da Francesco Iorio ha risposto a queste due necessità in due modi. Da un lato ha sviluppato la piattaforma CeSta che utilizza l’intelligenza artificiale per leggere numerosi tipi di informazioni molecolari, dette multi-omiche. Si tratta di grandi quantità di geni, proteine e altre molecole che la cui espressione nelle cellule può variare molto da paziente a paziente e da tumore a tumore. Dall’altro lato, i ricercatori hanno preferito, alle cellule in coltura, animali di laboratorio in cui sono state impiantate cellule neoplastiche provenienti da singoli pazienti. “I PDX sono come dei piccoli ‘avatar’ di tumori reali, che mantengono l’eterogeneità genetica e molecolare della neoplasia da cui derivano, e ne riproducono anche la complessa struttura tridimensionale e alcuni aspetti del microambiente tumorale” commenta Iorio. Seppure non siano del tutto uguali ai tumori umani, permettono di condurre studi molto dettagliati.

Nel complesso, lo studio ha coinvolto 231 PDX di tumore al colon-retto metastatico. I ricercatori hanno somministrato loro il cetuximab combinandone la risposta con le informazioni multi-omiche di partenza. L’obiettivo era addestrare in modo automatico CeSta ad associare le caratteristiche molecolari di base della neoplasia alla risposta alla terapia. “In questa fase, l’algoritmo ha imparato a effettuare previsioni anche su tumori che non conosce e ha sviluppato la capacità di generalizzare” spiega Iorio. Dopo essere stato validato, CeSta ha così confermato la presenza di diversi marcatori della risposta al cetuximab, alcuni noti, altri del tutto nuovi. Tra questi ultimi, vi sono per esempio quelli della via di segnalazione Hedgehog, dell’angiogenesi e dello stato infiammatorio, che sono stati individuati anche in pazienti e potrebbero servire per prevedere la resistenza al farmaco.

“Integrando lo stato di questi nuovi marcatori, il nostro programma si è dimostrato molto più accurato nel predire la risposta al cetuximab rispetto al criterio clinico tradizionale” commenta il ricercatore. Dopo essere stato testato ancora, CeSta potrebbe essere utilizzato per affinare la diagnosi e migliorare la gestione del percorso di cura dei pazienti con cancro colorettale, e in futuro potenzialmente per altri tipi di neoplasie. “Il sistema è versatile, ma a condizione che siano disponibili dati sufficienti” conclude Iorio. “Per massimizzare l’efficacia e la precisione del programma in un numero maggiore di tipi di tumore, bisogna sviluppare biobanche di PDX più grandi e diversificate.”