Sindrome di Von Hippel-Lindau

La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una malattia rara di origine genetica ed ereditaria, che ricorre all’interno di alcune famiglie. Si stima che nel mondo colpisca circa una persona ogni 30.000. Causa un aumentato rischio di sviluppare tumori benigni e maligni e cisti che possono interessare diversi organi e tessuti, ma in modo particolare il sistema nervoso, i reni, l’occhio e il pancreas.

Ogni paziente può sviluppare sintomi diversi a qualunque età, anche se è la fascia giovanile, prima dei 30 anni, quella in cui la malattia inizia a manifestarsi. I sintomi più comuni della sindrome di Von Hippel-Lindau sono gli emangioblastomi, tumori benigni del sistema vascolare che interessano la retina, il midollo spinale e il cervello. Tumori benigni possono comparire anche a livello del sistema riproduttivo (nei testicoli per l’uomo e in prossimità delle tube di Falloppio per le donne) o nell’orecchio interno. Possono essere presenti cisti a livello del pancreas e del rene, gli organi dov’è maggiore anche il rischio di tumori maligni. Inoltre, le ghiandole surrenali possono essere colpite da un tumore raro noto come feocromocitoma (maligno però solo in una piccola percentuale dei casi).

L’eterogeneità della malattia è così ampia che i rischi stimati di sviluppare i diversi sintomi sono piuttosto variabili, con l’eccezione degli emangioblastomi della retina, che colpiscono la gran parte dei pazienti. Le stime di aumento del rischio, rispetto a chi non ha la sindrome, oscillano tra il 25 e il 60 per cento circa per i tumori a livello del rene (soprattutto del carcinoma a cellula chiare, che può colpire anche entrambi i reni) e tra il 9 e il 17 per cento circa per quelli del pancreas (in particolare del tumore neuroendocrino). Sono indicativi della malattia la presenza combinata di più sintomi tipici della Von Hippel-Lindau o di un solo sintomo ma con familiarità.

Al di là del carattere maligno o meno delle lesioni della sindrome, tutte le manifestazioni costituiscono un fattore di rischio per i pazienti perché possono contribuire ad alterare l’omeostasi, ovvero lo stato di stabilità relativa dell’organismo, sia a livello meccanico-anatomico sia a livello chimico. Per esempio, gli emangioblastomi del sistema nervoso possono causare vomito, cefalea e atassia (una ridotta capacità di controllare i movimenti volontari) o far perdere la vista quando colpiscono la retina. Parimenti, le alterazioni ormonali prodotte dal feocromocitoma possono causare sudorazione e palpitazioni e aumentare la pressione sanguigna.

A provocare la malattia sono mutazioni genetiche che colpiscono l’omonimo gene Von Hippel-Lindau (VHL), classificato come un oncosoppressore perché in condizioni normali inibisce la trasformazione tumorale. Gli studi su questo gene sono valsi al medico-ricercatore statunitense William Kaelin Jr. il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2019, insieme a due colleghi. La principale funzione della proteina prodotta dal gene VHL è favorire la degradazione di un’altra proteina, indotta da condizioni di ipossia (ovvero di carenza di ossigeno). Quando VHL è mutato, la proteina anziché essere degradata si accumula. Ciò altera a sua volta il metabolismo cellulare e stimola la formazione di vasi sanguigni, favorendo così l’insorgenza di tumori. In effetti, lesioni particolarmente vascolarizzate sono tipiche della sindrome VHL.

Il gene responsabile della sindrome di Von Hippel-Lindau si trasmette con modalità autosomica dominante, cioè è sufficiente una sola copia mutata perché la persona sviluppi la sindrome. Tuttavia, nel 10-20 per cento circa dei casi, le mutazioni nel gene VHL non sono ereditarie ma sporadiche. Ciò suggerisce che la mutazione possa anche comparire durante la formazione dei gameti che danno poi origine a un individuo.

Le strategie di riduzione del rischio, oltre ai trattamenti eventualmente necessari, si basano su una stretta sorveglianza degli organi più colpiti dalla sindrome.