Neurofibromatosi

Con il termine neurofibromatosi ci si riferisce a un gruppo di malattie genetiche diverse per caratteristiche e sintomi clinici. Sono malattie ereditarie che causano spesso la formazione di tumori lungo i nervi, soprattutto di natura benigna. La lista di tutti i possibili sintomi però è lunghissima e, a seconda della forma, possono essere colpiti diversi organi e tessuti.

Molto spesso i primi segni compaiono nella primissima infanzia, anche poco dopo la nascita. Si distinguono 3 forme, diverse per manifestazioni cliniche e tipi di tumori associati, basi genetiche e prevalenza, anche se spesso la malattia è diversa anche da paziente a paziente con la stessa forma di neurofibromatosi. La neurofibromatosi di tipo 1 colpisce circa una persona su 2.500-3.000, la neurofibromatosi di tipo 2 è oltre 10 volte più rara (1 su 40.000 nati vivi), per la forma 3 (anche nota come Schwannomatosi) non è chiara la prevalenza, anche se è certo che sia ancora meno frequente, con stime di un caso ogni 70.000 persone. La nomenclatura è stata recentemente rivista, e oggi si parla anche di schwannomatosi NF2 correlata per la neurofibromatosi di tipo 2 e di schwannomatosi LZTR1 e SMARCB1 correlata per la Schwannomatosi.

Le sigle corrispondono ai geni associati alle diverse forme di neurofibromatosi. Il gene NF1 sembra essere alla base della neurofibromatosi di tipo 1, il gene NF2 di quella di tipo 2, e i geni SMARCB1 e LZTR1 sono mutati nel tipo 3. Si ritiene che questi geni agiscano come regolatori della proliferazione cellulare, ma è possibile che altri siano coinvolti nello sviluppo delle malattie. Le mutazioni genetiche non sono sempre ereditarie: in una buona percentuale dei casi è possibile che mutazioni siano insorte durante la formazione dei gameti o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. Ecco le caratteristiche principali delle diverse forme.

La neurofibromatosi di tipo 1 presenta caratteristiche macchie “caffè latte” della pelle, grandi da qualche millimetro a qualche centimetro, che tendono ad allargarsi con l’età, spesso associate a lentigginosi delle piaghe cutanee, soprattutto nella zona cervicale, in quella ascellare o inguinale. Noduli pigmentati (ma non visibili a occhio nudo) colpiscono a volte anche l’iride degli occhi. I sintomi dermatologici, come riportato dai National Institutes of Health (NIH), tendono a comparire già in età infantile e interessano la stragrande maggioranza dei pazienti.

I tumori a carico del sistema nervoso compaiono in genere tra infanzia e prima adolescenza. Prendono il nome di neurofibromi, sono benigni e possono presentarsi in forme diverse: quelli a carico della pelle, in genere piccoli (neurofibromi cutanei), sono presenti nella maggior parte delle persone con malattia e si sviluppano soprattutto in età adulta. Si parla invece di neurofibromi plessiformi quando i neurofibromi si sviluppano lungo il percorso di un nervo e delle sue ramificazioni.

Le due forme hanno impatti molto diversi: i primi generalmente costituiscono soprattutto un problema estetico importante, anche perché una persona può arrivare a svilupparne centinaia, mentre i secondi possono evolvere verso forme maligne, si stima in circa il 10 per cento dei casi. La natura cancerosa o meno però non è l’unico problema associato ai neurofibromi: l’ingombro meccanico dato dalla crescita dei tumori può causare dolore, intorpidimento, gonfiori o premere su alcuni organi, ed è una caratteristica abbastanza comune a tutte le forme di neurofibromatosi. I neurofibromi plessiformi possono inoltre raggiungere dimensioni importanti, alterando l’anatomia delle zone interessate.

Se quelle cutanee e i neurofibromi sono le manifestazioni più caratteristiche della neurofibromatosi 1, nella lista dei sintomi compaiono anche disturbi visivi, alterazioni scheletriche (come scoliosi e deformità toraciche), problemi cardiaci, ipertensione, macrocefalia, disturbi del comportamento come iperattività, problemi nel linguaggio e nell’apprendimento, osteoporosi, bassa statura e pubertà precoce.

Nelle donne con neurofibromatosi di tipo 1 aumenta il rischio di tumore al seno. Altri tumori associati alla malattia sono il glioma delle vie ottiche (che colpisce il nervo ottico, soprattutto in bambini e adolescenti), tumori intracranici e il tumore maligno della guaina dei nervi periferici.

Anche nella neurofibromatosi 2, più rara ma tra le più gravi forme di neurofibromatosi, i sintomi possono comparire con un tipico andamento temporale. Quelli più caratteristici che interessano i bambini con questa forma di malattia sono i disturbi visivi e i meningiomi, come riportato dagli NIH. Nel caso della neurofibromatosi di tipo 2, infatti, si può riscontrare la presenza di diversi tipi di tumori del sistema nervoso, di cui i più comuni sono i meningiomi, tumori che colpiscono il rivestimento del sistema nervoso centrale, le meningi. Sono frequenti anche gli schwannomi, tumori benigni che si originano dalle cellule di Schwann e che a loro volta rivestono i nervi cranici e spinali.

Gli schwannomi possono colpire diversi nervi, nel caso della neurofibromatosi di tipo 2 soprattutto l’VIII nervo cranico, chiamato nervo stato-acustico o vestibolococleare, attraverso cui riusciamo a sentire e a mantenere l’equilibrio. Sono piuttosto comuni tra chi soffre di questa forma di neurofibromatosi, su entrambi i lati del corpo, ed è per questo che nelle persone con la malattia si riscontrano spesso problemi di equilibrio, acufene e sordità. In alcuni casi i pazienti possono sviluppare tumori nel midollo spinale (ependimomi).

La neurofibromatosi 3, o schwannomatosi, è la forma più rara delle malattie, e sotto certi aspetti simile al tipo 2; comporta la formazione di schwannomi lungo i nervi periferici e, più raramente, meningiomi, ed è caratterizzata soprattutto dalla presenza di dolore cronico, dovuto ai tumori che comprimono i nervi. Questa malattia tende a comparire nei giovani adulti.

A oggi non c’è modo di predire l’evoluzione o la gravità dei sintomi, per cui è necessario effettuare follow-up seguendo le linee guida europee. La gestione delle diverse malattie, infatti, secondo la rete europea per i tumori ereditari (ENR Genetic Tumor Risk Syndromes), prevede, oltre al trattamento dei sintomi, follow-up clinici, oculistici, neurologici, esami di imaging con risonanza magnetica e altre visite specialistiche ravvicinate, con cadenza variabile in base ai sintomi e all’età dei pazienti.