L’immunologia dei tumori

L’infiammazione è un meccanismo di difesa messo in atto dal sistema immunitario per proteggere l’organismo in seguito a un’infezione o a un danno. Esiste una stretta relazione tra infiammazione e cancro. Il primo a suggerire l’esistenza di questa relazione, già alla fine del XIX secolo, fu il patologo tedesco Rudolf Virchow: avendo osservato che nei tumori erano presenti cellule del sistema immunitario, egli ipotizzò che i tumori insorgessero in siti di infiammazione. Studi successivi hanno confermato che nel microambiente del tumore sono presenti sia le cellule del sistema immunitario, i globuli bianchi o leucociti, sia le molecole prodotte nelle risposte infiammatorie a un’infezione o un danno in un tessuto, tra cui molte proteine che appartengono alla famiglia delle citochine. Inoltre studi sui meccanismi che legano in maniera causale l’infiammazione al cancro ne hanno definitivamente confermato il ruolo determinante e anche per questo l’infiammazione è stata inserita tra le caratteristiche comuni (i cosiddetti “hallmarks”) a tutti i tumori.

In particolare, favorisce l’insorgenza di certi tipi di tumore l’infiammazione cronica provocata da alcuni agenti patogeni come i virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV), il papillomavirus (HPV) e il batterio Helicobacter pylori, o da patologie croniche, come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Le molecole prodotte dalle cellule in seguito allo stimolo infiammatorio possono indurre la trasformazione neoplastica e promuovere la crescita del tumore. Per esempio, le specie reattive dell’ossigeno possono danneggiare direttamente il DNA, mentre le citochine possono favorire la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule trasformate. Altre citochine promuovono l’angiogenesi (la formazione di nuovi vasi sanguigni, necessari al tumore per ottenere le sostanze nutritive) o la metastatizzazione (la diffusione del tumore ad altri organi).

Il sistema immunitario è in grado di riconoscere le situazioni di pericolo per l’organismo, inclusa la presenza di cellule anormali come quelle tumorali, con un’attività di immunosorveglianza in cui sono coinvolti diversi tipi di globuli bianchi, inclusi i macrofagi, le cellule dendritiche, i linfociti T e B e le cellule natural killer (NK).

Se qualche cellula che ha subito la trasformazione neoplastica sfugge all’immunosorveglianza, comincia a proliferare e può dare origine a una massa tumorale. Il tumore che cresce attiva vari meccanismi, detti di immunoevasione, impedendo al sistema immunitario di attaccarlo e distruggerlo. Anche la capacità di sfuggire all’immunità è stata inserita tra le caratteristiche comuni del cancro. I tumori possono per esempio fare in modo che molecole espresse sulle cellule tumorali ma non su quelle normali (antigeni tumorali) non siano riconosciute dal sistema immunitario. Un’altra tattica di autodifesa consiste nell’ostacolare la corretta attivazione delle cellule dell’immunità. Una delle modalità utilizzate a questo scopo, anche se non l’unica, coinvolge i cosiddetti checkpoint immunologici. Si tratta di molecole presenti sulla superficie dei globuli bianchi che fungono da “interruttori” e bloccano reazioni immunitarie eccessive o inappropriate. Le cellule tumorali sfruttano la presenza di questi interruttori, impedendo ai globuli bianchi di attivarsi. Attraverso la produzione di alcune molecole, tra cui citochine con attività antinfiammatoria, il tumore fa poi in modo che si crei un microambiente immunosoppressivo, ostile alle risposte antitumorali. In queste condizioni, non solo i globuli bianchi non aggrediscono il tumore, ma ne favoriscono persino la crescita e la diffusione.

Poiché il sistema immunitario possiede il potenziale per distruggere i tumori, i ricercatori stanno dedicando molti studi all’identificazione di strategie in grado di contrastare i meccanismi di immunoevasione e di potenziare la risposta antitumorale dei globuli bianchi. Gli inibitori dei checkpoint immunologici sono un importante esempio di questo approccio che prende il nome di immunoterapia oncologica.