Angiogenesi

• L’angiogenesi è il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni.
• L’angiogenesi è fisiologica nella crescita e nello sviluppo dell’organismo, nel ciclo femminile, nella gravidanza e nella riparazione dei tessuti; è invece patologica quando favorisce il peggioramento di una malattia.
• Tramite l’angiogenesi i tumori creano una rete di vasi utile agli scambi di gas, all’approvvigionamento di nutrienti e all’eliminazione delle sostanze di scarto.
• Bloccando il processo di angiogenesi tumorale si può in certi casi interferire con la crescita dei tumori solidi.

Tutte le cellule hanno bisogno di nutrienti e ossigeno per sopravvivere. Le cellule devono anche eliminare le sostanze di scarto e l’anidride carbonica prodotte nei processi biochimici che consentono l’omeostasi, la crescita e la moltiplicazione cellulare. Questi scambi avvengono attraverso il sangue: i vasi sanguigni, che si ramificano fino a diventare minuscoli capillari, raggiungono tutte le cellule che compongono ogni tessuto dell’organismo.

Quando una cellula sana si trasforma in una cellula tumorale e inizia a proliferare, dà origine a una massa che costituisce il tumore. Finché la massa è molto piccola riesce a sfruttare la rete di vasi già esistenti. Quando invece supera 1-2 millimetri cubi di diametro, le cellule nella parte interna della massa sono troppo distanti dai vasi sanguigni perché possano ricevere o scambiare molecole essenziali ed eliminare sostanze di scarto. In tal caso nella parte più interna del tumore si può formare una zona necrotica, cioè un’area in cui le cellule vanno incontro a necrosi (morte). Per sopravvivere e crescere il tumore deve perciò crearsi una propria rete vascolare.

Il processo di angiogenesi è finemente regolato da un insieme di molecole, i fattori pro-angiogenici (che promuovono l’angiogenesi) e fattori anti-angiogenici (che inibiscono l’angiogenesi). Il principale fattore pro-angiogenico è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) che stimola la proliferazione delle cellule dei vasi sanguigni, legandosi a specifici recettori.

L’angiogenesi ha un ruolo fisiologico molto importante nello sviluppo di ogni nuovo individuo, mentre negli adulti si verifica ciclicamente nell’apparato riproduttivo femminile (per ricostituire il rivestimento dell’utero sfaldatosi con le mestruazioni), nella gravidanza e nella riparazione e guarigione delle ferite. L’angiogenesi è una caratteristica patologica di condizioni fortemente infiammatorie quali l’artrite reumatoide, il diabete (per esempio a livello dei capillari della retina) e il cancro.

Le cellule tumorali, in particolare, producono e rilasciano fattori pro-angiogenici, e inoltre stimolano altre cellule, come quelle del sistema immunitario, a produrne e rilasciarne a loro volta. Tali fattori danno così il via alla generazione di nuovi vasi sanguigni destinati ad alimentare il tumore. La capacità di attivare l’angiogenesi è una caratteristica dei tumori maligni e ci sono alcuni tumori, come il tumore del rene, che sono particolarmente ricchi di vasi.

La formazione dei nuovi vasi avviene attraverso una serie di passaggi: un vaso già esistente viene degradato in un punto specifico, in corrispondenza del quale le cellule endoteliali che si moltiplicano creano un nuovo “tubicino”, che viene stabilizzato da altre cellule. Rispetto all’angiogenesi fisiologica, quella tumorale genera spesso vasi sanguigni imperfetti, sinuosi e con i margini delle cellule che non combaciano perfettamente (somigliano a tubature storte che “perdono”).

Negli anni Settanta, il chirurgo statunitense Judah Folkman si mise a studiare l’angiogenesi, ipotizzando che ostacolare questo processo potesse avere un effetto terapeutico. Più precisamente, Folkman pensava che prevenendo la formazione di nuovi vasi nel tumore si sarebbe potuta bloccare la crescita del tumore stesso “affamandolo”. Folkman e i suoi collaboratori pubblicarono risultati sperimentali che dimostravano la dipendenza del tumore dalla neovascolarizzazione, identificarono il primo fattore pro-angiogenico (il fattore di crescita basico dei fibroblasti, bFGF) e caratterizzarono numerose molecole dotate di attività anti-angiogenica.

Oggi sono disponibili diversi farmaci con attività anti-angiogenica utilizzati nella cura di alcuni tipi di tumori solidi. Alcuni di questi farmaci, come regorafenib e cabozantinib, sono piccoli inibitori sintetici che bloccano vie di segnalazione a valle di fattori di crescita e che bloccano anche i recettori di VEGF. Bevacizumab è invece un anticorpo monoclonale anti-VEGF: l’anticorpo riconosce e lega il fattore di crescita dell’endotelio vascolare impedendo che eserciti le proprie attività pro-angiogeniche. Bevacizumab è usato, in combinazione con altri farmaci, per il trattamento di tumori avanzati e metastatici del colon-retto, della mammella, del polmone, del rene e dell’ovaio.