Tumore del seno triplo negativo

Il tumore del seno triplo negativo colpisce le mammelle, due organi simmetrici, posti a livello del torace e costituiti da tessuto epiteliale, adiposo e da ghiandole, chiamate lobuli, raggruppate in strutture chiamate lobi. In una mammella vi sono tra i 15 e i 20 lobi. Durante l’allattamento, i lobuli producono latte, che giunge al capezzolo attraverso piccoli tubi, chiamati dotti galattofori o dotti lattiferi. Il tumore del seno è dovuto alla moltiplicazione incontrollata di cellule maligne all’interno del tessuto mammario che acquisiscono la capacità di invadere i tessuti circostanti e, col tempo, anche organi più lontani. In teoria tutte le cellule presenti nel seno possono dare origine a un tumore, ma nella maggior parte dei casi il cancro ha origine dalle cellule ghiandolari (dai lobuli) o da quelle che formano la parete dei dotti. Esistono diversi tipi di tumore al seno (si veda la scheda tumore del seno), e la probabilità di cura è maggiore se sono diagnosticati e curati precocemente.

Il tumore triplo negativo deve il proprio nome al fatto che nelle sue cellule non è presente nessuno dei tre principali bersagli molecolari per cui esistono trattamenti mirati, efficaci per la cura degli altri tipi di cancro della mammella. Tali bersagli sono il recettore degli estrogeni, il recettore del progesterone e un aumento dell’espressione del recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide (HER-2).

Il tumore del seno è la neoplasia più frequente in Italia, secondo le stime del rapporto “I numeri del cancro in Italia 2023” a cura, tra gli altri, dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) e dell’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM). Con circa 55.900 nuove diagnosi in un anno, questo tipo di tumore rappresenta infatti circa il 30 per cento di tutti quelli che colpiscono le donne e il 14 per cento di tutti i tumori diagnosticati in Italia. In questo contesto, il tumore del seno triplo negativo rappresenta circa il 15 per cento di tutte le nuove diagnosi di tumore mammario e se ne contano circa 8.000 casi all’anno in Italia. La percentuale è in linea con la diffusione di questo sottotipo di cancro della mammella a livello globale.

I fattori di rischio per il tumore al seno triplo negativo sono comuni a quelli degli altri sottotipi di cancro della mammella, come si può leggere in dettaglio nella scheda dedicata al tumore del seno. Tra i fattori di rischio identificati, alcuni sono detti modificabili, in quanto si può agire su di essi in modo da ridurre il rischio di tumore, mentre altri non possono essere modificati.

Molti dei fattori di rischio modificabili sono legati ad abitudini e comportamenti, e includono, per esempio, il sovrappeso, l’obesità e il consumo di alcol.

Tra i fattori non modificabili ci sono l’età avanzata, una storia familiare o personale di tumore mammario e la presenza di mutazioni in alcuni geni, quali BRCA1 e BRCA2, ereditate dai genitori. Numerosi studi hanno messo in luce che il tumore al seno triplo negativo è il più comune cancro della mammella che colpisce le persone più giovani, sotto i 50 anni. Inoltre, è più frequente tra le donne nere e ispano-americane.

Esistono numerosi tipi di tumore del seno e sono diversi anche i possibili metodi utilizzati per classificare queste malattie (si veda la scheda tumore del seno).

Il tumore triplo negativo è così definito perché le sue cellule non presentano i recettori per gli estrogeni (ER) né per il progesterone (PR) e inoltre non si rileva un’espressione aumentata di HER2.

Clinicamente è una malattia in genere aggressiva, che cioè tende a diffondersi velocemente e a ripresentarsi dopo i trattamenti.

In generale è possibile ridurre il proprio rischio di ammalarsi di tumore del seno adottando comportamenti e abitudini salutari, come evitare di fumare e bere alcolici. È importante poi aderire ai programmi nazionali di screening, che prevedono la possibilità di eseguire gratuitamente la mammografia ogni 2 anni per tutte le donne di età compresa tra 50 e 69 anni d’età. Diverse Regioni hanno aderito all’estensione dello screening gratuito alle donne tra 45 e 49 anni, con cadenza annuale o biennale, e a quelle di età compresa tra i 70 e i 74 anni con cadenza biennale. La mammografia è senza dubbio il metodo attualmente più efficace per la diagnosi precoce.

L’ecografia mammaria è un esame molto utile in particolare per esaminare il seno giovane e denso, in cui l’esame mammografico è inefficace. Si consiglia di farvi ricorso, su indicazione del medico, in caso di comparsa di sintomi o noduli.

In casi selezionati la consulenza genetica e l’eventuale esecuzione di test genetici per l’analisi dei geni BRCA 1 e 2 possono essere utili strumenti di prevenzione secondaria, per tenere sotto controllo le mammelle e in caso di tumore effettuare una diagnosi precoce. In tali casi le persone, oltre a seguire abitudini e comportamenti salutari, potranno aderire a programmi di screening più mirati e frequenti. Le indagini genetiche possono essere suggerite quando la storia medica familiare o personale mette in luce specifiche caratteristiche di rischio che indicano la possibile presenza di mutazioni ereditarie che aumentano le probabilità di ammalarsi. Prima di sottoporsi ai test genetici è tuttavia necessario rivolgersi a un genetista esperto che confermerà o smentirà l’indicazione all’esame.

In caso di positività a tali test è possibile, come si anticipava, rafforzare le misure di controllo, usando per esempio la risonanza magnetica per identificare il tumore in una fase precoce qualora dovesse presentarsi. In alcuni casi si può anche ricorrere alla mastectomia preventiva, ovvero alla rimozione chirurgica di entrambe le mammelle. Poiché le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 sono legate anche al rischio di tumore ovarico, la mastectomia può essere accompagnata anche dalla rimozione delle ovaie (annessiectomia bilaterale).

I sintomi del tumore del seno triplo negativo sono gli stessi osservati per tutti gli altri tipi di tumore mammario e includono la presenza di noduli palpabili o addirittura visibili, alterazioni della forma del capezzolo (in fuori o in dentro) o del seno, perdite da un solo capezzolo (se la perdita è bilaterale il più delle volte la causa è ormonale) e cambiamenti della pelle (aspetto a buccia d’arancia localizzato). Anche un ingrossamento dei linfonodi ascellari potrebbe costituire un campanello d’allarme.

La diagnosi del tumore del seno triplo negativo viene effettuata in modo simile alle altre neoplasie mammarie. L’autopalpazione una volta al mese permette a ogni donna di individuare precocemente eventuali trasformazioni del proprio seno e di rivolgersi al proprio medico in caso di dubbi, ma non è uno strumento sufficiente. La visita senologica almeno una volta l’anno è buona abitudine indipendentemente dall’età.

Esami strumentali particolarmente utili che può prescrivere lo specialista sono la mammografia e l’ecografia mammaria, affiancate a volte anche alla risonanza magnetica.

L’eventuale identificazione di noduli o formazioni sospette porta in genere il medico a consigliare una biopsia, ossia il prelievo di un piccolo pezzo di tessuto che può essere eseguito in un ambulatorio di senologia diagnostica, mediante un ago inserito nel nodulo. Sul campione prelevato vengono eseguite diverse analisi che permettono di esaminare le caratteristiche del tessuto (esame istologico). Sono fondamentali, soprattutto ai fini di stabilire la prognosi e scegliere il trattamento, le indagini molecolari effettuate sul tessuto prelevato alla biopsia, per valutare alcune caratteristiche del tumore, quali l’espressione dei recettori ormonali, la velocità di crescita e l’espressione dell’oncoproteina HER2. Per diagnosticare un cancro al seno triplo negativo occorre che le analisi rivelino che il tumore non esprime né il recettore degli estrogeni, né il recettore del progesterone, né l’oncoproteina HER2.

È importante inoltre determinare il grado della malattia, ovvero quanto le cellule del tumore differiscono dalle cellule normali: un grado più basso indica una malattia meno aggressiva.

Una volta stabilita la presenza di tumore, in base alle sue caratteristiche ed estensione, il medico valuterà la necessità di effettuare ulteriori indagini di imaging per verificare l’eventuale diffusione in altre aree dell’organismo, attraverso esami quali la tomografia computerizzata (TC), la scintigrafia ossea o la tomografia a emissione di positroni (PET).

Come la maggior parte dei tumori solidi, anche per il tumore mammario (incluso quello triplo negativo) si utilizza il sistema di stadiazione TNM che valuta in particolare tre parametri: l’estensione della malattia (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M). In genere è una malattia ancora difficile da curare, dato che tende a diffondersi velocemente e a ripresentarsi dopo i trattamenti.

La scelta del percorso terapeutico dipende da diversi fattori, tra i quali le condizioni della paziente, la diffusione della malattia e le caratteristiche molecolari del tumore. Le opzioni terapeutiche stanno nel tempo aumentando anche per questo tipo di tumore, offrendo maggiori possibilità di cura alle pazienti che ne sono affette.

La chirurgia resta il principale pilastro del trattamento contro questo tipo di tumore, come del resto per tutti i tumori mammari. La rimozione della massa tumorale può essere di tipo conservativo (tumorectomia o quadrantectomia) oppure più estesa, con la rimozione dell’intera ghiandola mammaria (mastectomia). Inoltre, anche per il tumore triplo negativo si procede in alcuni casi alla rimozione dei linfonodi ascellari, qualora si siano identificati segni della malattia analizzando i linfonodi sentinella (i primi a essere raggiunti dalle cellule tumorali).

Che la chirurgia sia conservativa o si operi una mastectomia, si può comunque procedere alla ricostruzione del seno. In rari casi, se la donna deve sottoporsi a radioterapia, si tende ad aspettare la fine delle cure che possono interferire con la cicatrizzazione, altrimenti si può procedere alla plastica del seno anche nel corso dell’intervento stesso.

Nel tumore del seno triplo negativo, la radioterapia viene utilizzata dopo l’intervento chirurgico (terapia adiuvante) per distruggere eventuali cellule tumorali rimaste in loco e per ridurre il rischio che la malattia si ripresenti.

Ancora oggi, la chemioterapia rappresenta una delle strategie più utilizzate ed efficaci per trattare il tumore del seno triplo negativo, talvolta in associazione all’immunoterapia. Sono molti i farmaci chemioterapici disponibili e molte anche le combinazioni che possono essere somministrate. In alcuni casi i farmaci chemioterapici si sono rivelati più efficaci contro i tumori triplo negativi che contro quelli positivi per il recettore degli estrogeni. La spiegazione potrebbe essere legata al fatto che la chemioterapia è particolarmente efficace contro cellule che proliferano molto velocemente, come appunto quelle del tumore triplo negativo.

Più frequentemente in questo tipo di tumori può essere necessario ricorrere all’uso della chemioterapia neoadiuvante, ovvero somministrata prima dell’intervento chirurgico, per ridurre la dimensione del tumore e cercare di ottenere una risposta patologica completa (ossia la scomparsa di cellule tumorali all’analisi del tessuto asportato con la chirurgia). Alla luce della risposta alla terapia neoadiuvante si valuterà la scelta della terapia adiuvante, ovvero quella da somministrare dopo l’intervento chirurgico.

Per quanto riguarda i farmaci a bersaglio molecolare, alcune opzioni sono disponibili anche per le forme di tumore triplo negativo. Un esempio sono gli inibitori di PARP (olaparib e talazoparib), farmaci specifici che hanno come bersaglio l’omonima proteina PARP, coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA. Questo tipo di trattamento, secondo le linee guida dell’AIOM in materia, è al momento riservato a pazienti con tumori triplo negativi in stadio avanzato, che non rispondono all’immunoterapia, e in pazienti che presentano mutazioni nei geni BRCA con tumori triplo negativi in stadio precoce ad alto rischio di ricaduta. In presenza di tumore in stadio avanzato che risponde all’immunoterapia si raccomandano gli inibitori dei checkpoint immunitari in combinazione con la chemioterapia.

La ricerca nel campo del tumore al seno triplo negativo prosegue, cercando di esplorare anche nuove possibili strategie terapeutiche da affiancare a quelle standard. È stato per esempio appena lanciato dall’Istituto nazionale dei tumori di Milano uno studio per valutare l’effetto di diversi schemi alimentari, con restrizione calorica e prevalentemente vegetali, sull’efficacia delle terapie.