MEN2 - Neoplasia endocrina multipla di tipo 2

Il sistema endocrino è costituito da tessuti specializzati, ghiandole, che producono ormoni che vengono rilasciati nell'organismo in collegamento con il sistema nervoso. Tra queste vi sono l'ipofisi (o ghiandola pituitaria) che si trova alla base del cranio, la tiroide e le paratiroidi (accanto alla tiroide) nel collo, le ghiandole surrenali poste nell'addome subito sopra i reni e il pancreas.

Con il termine neoplasia endocrina multipla (MEN - dall'inglese multiple endocrine neoplasia) si descrive una rara sindrome caratterizzata dalla presenza di diversi tumori sia maligni sia benigni che colpiscono il sistema endocrino, causando in genere uno squilibrio nella produzione degli ormoni. In base alle specifiche manifestazioni cliniche e alle diverse caratteristiche genetiche, le neoplasie endocrine multiple si distinguono in due tipi principali: MEN1 e MEN2, quest’ultima a sua volta suddivisa in ulteriori due sottotipi clinici: MEN2A (comprensiva della variante “carcinoma midollare familiare della tiroide”) e MEN2B. Recentemente è stata caratterizzata, clinicamente e geneticamente, un’altra sindrome endocrina multipla, indicata come MEN4.

In particolare la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 è legata a mutazioni attivanti nel gene RET, un oncogene.

La neoplasia endocrina multipla di tipo 2 ha una prevalenza (numero di casi nella popolazione) di circa 1 caso su 35.000 persone e può colpire uomini e donne di tutte le età, anche se compare più comunemente nell'infanzia nel caso della MEN2B, o nell'età adulta nel caso della MEN2A, senza alcuna prevalenza geografica o etnica. La MEN2A ha una prevalenza di 1 caso su 40.000, la MEN2B di 1 caso su 350.000-700.000.

Si tratta in genere di una malattia ereditaria ‒ MEN2 familiare ‒ presente anche in altri membri della stessa famiglia che vengono definiti portatori, ma occasionalmente si presenta in persone che non hanno nessun parente colpito. Si parla in quest’ultimo caso di MEN2 sporadica. La MEN2B, che è clinicamente molto più aggressiva, si manifesta più comunemente in forma sporadica, con mutazione del gene RET che si verifica nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale.

Trattandosi nella maggior parte dei casi di una sindrome familiare sono a rischio tutti coloro che hanno in famiglia casi di MEN2. In particolare un genitore affetto dalla sindrome ha il 50 per cento di probabilità di trasmetterla ai propri figli, indipendentemente dal sesso del genitore e dei nascituri. A oggi non sono stati identificati altri fattori di rischio, anche se sono in corso diversi studi genetici e molecolari per comprendere meglio le possibili cause delle mutazioni identificate nel gene RET e responsabili della sindrome.

In generale le persone con MEN2 hanno il 95 per cento di probabilità di sviluppare un carcinoma midollare della tiroide, indipendentemente dal sottotipo clinico della sindrome.

In clinica si distinguono diversi tipi di neoplasia endocrina multipla di tipo 2.

• MEN2A, che rappresenta circa il 70-80 per cento dei casi di MEN2: molte persone con questo tipo di neoplasia endocrina sviluppano un tumore maligno della tiroide (carcinoma midollare della tiroide), alcune sviluppano inoltre un tumore delle ghiandole surrenali (feocromocitoma) che può manifestarsi su una o entrambe queste ghiandole. Questa forma clinica di MEN2 è caratterizzata anche dal possibile sviluppo di ghiandole paratiroidee iperattive e ingrossate (iperparatiroidismo) in circa il 20 per cento dei pazienti. Ne esistono alcune varianti, tra cui il carcinoma midollare familiare della tiroide (FMTC), che rappresenta circa il 10-20 per cento dei casi di MEN2: in genere il carcinoma midollare della tiroide è l'unico tumore presente.

• MEN2B, che rappresenta circa il 5-10 per cento dei casi di MEN2: anche in questi casi si sviluppano il carcinoma midollare della tiroide (in genere in forma più precoce e più aggressiva rispetto alla MEN2A) e il feocromocitoma (su una o entrambe le ghiandole surrenali), oltre a tumori benigni (neuromi) che si presentano come rigonfiamenti a livello di lingua, labbra e palpebre.

Oggi anche per la definizione delle diverse patologie si tende a seguire una strategia basata non solo sulle caratteristiche cliniche della malattia, ma anche su quelle genetiche e molecolari.

I sintomi della neoplasia endocrina multipla di tipo 2 variano a seconda del tipo di tumore che si sviluppa e del tipo di ghiandola interessata.

In linea generale, in presenza di tumore midollare della tiroide si potranno avere diarrea e flushing (arrossamento) al volto, a volte lesioni della pelle associate a prurito. È possibile notare noduli a livello del collo che a volte creano difficoltà a respirare e a deglutire. Nella MEN2B questo tumore può manifestarsi anche entro il primo anno di vita e mostrare sintomi precoci tra i quali l’alacrimia, ovvero la mancanza di lacrime nei bimbi, un sintomo che i genitori possono riconoscere abbastanza facilmente.

In caso di feocromocitoma i sintomi principali includono ipertensione e aumento dei battiti cardiaci, attacchi di ansia e panico, cambiamenti nell'umore, irritabilità, sudorazione, mal di testa, pallore e perdita di peso.

L'iperplasia delle ghiandole paratiroidee è caratterizzata invece da aumenti del livello di calcio nel sangue (ipercalcemia), debolezza muscolare, vomito, perdita di peso e di appetito, difficoltà a dormire o letargia e nervosismo.

A differenza della maggior parte dei tumori ereditari, alcuni di quelli legati alla MEN2 possono essere prevenuti. Questo è vero in particolare per il carcinoma midollare della tiroide: una volta identificata la mutazione nel gene RET, la persona viene sottoposta a uno stretto programma di esami che permettono di monitorare parametri come il livello di calcitonina o la presenza di eventuali noduli. In caso di anomalie, si procede all’asportazione preventiva della tiroide e l’intervento elimina completamente il rischio di sviluppare il tumore.

L’adenoma delle paratiroidi viene spesso prevenuto “in modo indiretto e involontario”, poiché le paratiroidi vengono spesso rimosse nel corso dell’intervento per la rimozione della tiroide. Tuttavia, raramente, la rimozione di parte delle ghiandole paratiroidee può comportare lo sviluppo di ipoparatiroidismo post-chirurgico e ridotti livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia).

Nessuna strategia di prevenzione è possibile invece per il feocromocitoma.

Partendo dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide o feocromocitoma, il medico dopo aver analizzato la storia clinica personale e familiare, può sospettare una neoplasia endocrina di tipo 2 e richiedere alcuni esami. Si parte di norma con un prelievo di sangue per effettuare i controlli biochimici (livelli di calcio, di calcitonina o di ormone paratiroideo), associati in genere anche al controllo della concentrazione di sostanze chiamate catecolamine nelle urine (i livelli si alzano in caso di feocromocitoma). Si procede poi anche con esami di diagnostica per immagini come per esempio l'ecografia, la risonanza magnetica o esami scintigrafici.

Dal momento che la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 è causata da mutazioni nel gene RET, l'analisi genetica permette di identificare i portatori di mutazione e diagnosticare l’eventuale malattia. In caso di test genetico positivo si procede con l’esame del gene RET, in particolare della specifica mutazione identificata, anche negli altri membri della famiglia, per verificare la presenza o meno della mutazione e diagnosticare la MEN2 o escludere la presenza di malattia.

Ciascuno dei tumori legati alla neoplasia endocrina multipla di tipo 2 è classificato con il sistema di stadiazione secondo criteri specifici. Ciò serve a determinare quanto il tumore è diffuso nell'organismo e aiuta i medici a scegliere il trattamento più adatto.

La scelta della terapia più adatta dipende dal tipo di neoplasia che si è sviluppata nel contesto di una neoplasia endocrina multipla di tipo 2. È importante rivolgersi a un centro specializzato con esperienza e casistica adeguate, che sia in grado di offrire trattamenti più moderni e provati fra le molteplici opzioni.

Spesso per curare questi tipi di tumore si ricorre alla chirurgia, che permette di asportare del tutto o in parte la ghiandola malata.

Nel caso di carcinoma midollare della tiroide si elimina in genere tutta la ghiandola (tiroidectomia totale) e si analizzano anche i linfonodi vicini; nel caso di iperparatiroidismo si cerca di eliminare la ghiandola ingrossata lasciando se possibile almeno una delle altre tre ghiandole (quella sana) per evitare un ipoparatiroidismo (e ipocalcemia) post-chirurgico.

Anche in presenza di feocromocitoma si procede allo stesso modo, spesso per via laparoscopica (cioè senza operazioni "a cielo aperto").

Quando è nota la presenza di una mutazione del gene RET si può effettuare l'asportazione preventiva della tiroide con lo scopo di ridurre la probabilità che si formino tumori nelle persone particolarmente a rischio. L'asportazione anche totale delle ghiandole affette non crea particolari problemi di salute, anche se chi viene operato deve assumere gli ormoni attraverso una terapia farmacologica sostitutiva per tutta la vita.

La radioterapia può essere utile nei casi in cui il tumore midollare della tiroide non sia stato completamente asportato con la chirurgia o per trattare le metastasi.

Per i tumori midollari della tiroide in stadio più avanzato sono disponibili anche trattamenti con specifici farmaci biologici.