MEN1 - Neoplasia endocrina multipla di tipo 1

Il sistema endocrino è costituito da tessuti specializzati, ghiandole, che producono ormoni che vengono rilasciati nell'organismo in collegamento con il sistema nervoso. Tra queste vi sono l'ipofisi (o ghiandola pituitaria) che si trova alla base del cranio, la tiroide e le paratiroidi (accanto alla tiroide) nel collo, le ghiandole surrenali poste nell'addome subito sopra i reni e il pancreas. Con il termine neoplasia endocrina multipla (MEN - dall'inglese multiple endocrine neoplasia) si descrive una rara sindrome caratterizzata dalla presenza di molteplici tumori sia maligni sia benigni che colpiscono il sistema endocrino, causando in genere uno squilibrio nella produzione degli ormoni.

In base alle specifiche manifestazioni cliniche e alle diverse caratteristiche genetiche, le neoplasie endocrine multiple si distinguono in due tipi principali: MEN1 e MEN2, quest’ultima a sua volta suddivisa in ulteriori due sottotipi clinici: MEN2A (comprensiva della variante “carcinoma midollare familiare della tiroide”) e MEN2B. Recentemente è stata caratterizzata, clinicamente e geneticamente, un’altra sindrome endocrina multipla, indicata come MEN4.

La neoplasia endocrina multipla di tipo 1, detta anche sindrome di Wermer, è legata a mutazioni che inattivano il gene omonimo (MEN1), un oncosoppressore.

La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 ha una prevalenza (numero di casi nella popolazione) di circa 1 caso su 30.000 persone e rappresenta una sindrome rara che può colpire uomini e donne di qualunque età e senza alcuna prevalenza geografica o etnica. Si tratta, in genere, di una malattia ereditaria ‒ MEN1 familiare ‒ presente anche in altri membri della stessa famiglia che vengono definiti portatori; nel 10 per cento circa dei casi, però, si presenta in persone che non hanno nessun parente colpito, e l’origine presumibile è in una mutazione a carico del gene MEN1 che si verifica in utero nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. Si parla in questi casi di MEN1 sporadica.

Il rischio di manifestare clinicamente la malattia in chi è portatore aumenta progressivamente con l’età (oltre 50 per cento a 20 anni, oltre 95 per cento a 40 anni, fino a circa il 100 per cento dopo i 55-60 anni), anche se vi sono rari casi di individui che rimangono asintomatici per tutta la loro vita e che per questo potrebbero essere portatori di mutazioni cosiddette “a bassa penetranza”.

Trattandosi nella maggior parte dei casi di una sindrome ereditaria, sono a rischio tutti coloro che hanno in famiglia casi di MEN1. I figli di un individuo portatore di mutazione hanno il 50 per cento di probabilità di ereditare l’allele mutato e quindi di sviluppare la malattia (la trasmissione è di tipo “autosomico dominante”), indipendentemente dal sesso del genitore portatore e dal proprio.

A oggi non sono stati identificati altri fattori di rischio anche se sono in corso diversi studi genetici e molecolari per comprendere meglio le possibili cause delle mutazioni identificate nel gene MEN1 e responsabili della sindrome.

Molti pazienti con MEN1 sviluppano tumori benigni da un punto di vista biologico e istologico, che però causano una produzione anomala di ormoni (diversi a seconda della ghiandola interessata), causando le corrispettive sindromi endocrine, che possono quindi avere conseguenze per la salute. In altri casi, invece, i tumori sono di tipo maligno, caratterizzati da una crescita rapida e dallo sviluppo di metastasi. Nella sindrome MEN1 sono stati descritti, a oggi, oltre 20 tipi di tumori endocrini e non, che si manifestano in diverse combinazioni.

I tumori più frequenti si manifestano a carico dei seguenti tessuti endocrini:

• ghiandole paratiroidee (colpiscono il 95-100 per cento dei pazienti MEN1 entro i 50 anni di età; nel corso della vita del paziente generalmente tutte e quattro le paratiroidi vengono colpite da tumore nello stesso momento o in momenti diversi, con possibilità di avere più ghiandole affette e di sviluppare tumori anche in sede non paratiroidea);
• tratto gastro-entero-pancreatico (colpiscono il 30-80 per cento circa dei pazienti MEN1; si tratta prevalentemente di tumori non funzionanti, che cioè non portano alla produzione di un eccesso di ormoni ma sono a maggior rischio di crescita e progressione metastatica. Sono frequenti anche i gastrinomi duodenali e pancreatici, gli insulinomi, i glucagonomi, i somatostatinomi e i vipomi);
• ipofisi anteriore (colpiscono il 10-60 per cento dei pazienti MEN1; si tratta prevalentemente di prolattinomi, ma anche di macrotumori non funzionanti, e, più raramente, di tumori secernenti ormone adrenocorticotropo [ACHT] o ormone della crescita [GH] o entrambi).

Quando una persona manifesta due o più tumori principali (paratiroide, pancreas e ipofisi) si può pensare a una diagnosi di MEN1.

Altri tumori frequentemente presenti nei pazienti MEN1 sono quelli delle ghiandole surrenali (in genere benigni) e altre neoplasie non endocrine, come per esempio angiofibromi facciali, collagenomi, meningiomi, eccetera. Una più elevata prevalenza di tumore della mammella è stata riscontrata in donne affette da MEN1 rispetto a donne non affette della stessa fascia d’età.

I sintomi della neoplasia endocrina multipla di tipo 1 variano a seconda del tipo di tumore che si sviluppa e del tipo di ghiandola interessata: spesso, infatti, i sintomi si manifestano a causa della produzione eccessiva di ormoni da parte della ghiandola colpita. In caso di tumori non funzionanti i sintomi possono essere invece scarsi o addirittura nulli.

Per quanto riguarda i tumori funzionanti, le neoplasie delle paratiroidi possono provocare ipercalcemia (alti livelli di calcio nel sangue), debolezza muscolare, dolore alle ossa, vomito, perdita di appetito e di peso, stipsi, difficoltà a dormire, confusione, calcoli renali, nervosismo e, in rari casi, noduli o gonfiore a livello del collo. Tra i tumori che colpiscono il pancreas è possibile fare ulteriori suddivisioni dei sintomi a seconda del tipo di ormone che presenta livelli alterati: il gastrinoma in genere porta alla sindrome di Zollinger-Ellison, con diarrea, formazione di ulcere gastriche e duodenali ricorrenti e/o resistenti al trattamento convenzionale e malattia da reflusso gastro-esofageo; il vipoma esordisce con diarrea acquosa, ipokaliemia (carenza di potassio) e acloridria (mancanza di acido cloridrico nei succhi gastrici) o ipocloridria (riduzione dell’acido cloridrico nei succhi gastrici); il somatostatinoma si manifesta prevalentemente con dolore addominale, perdita di peso, ittero e diarrea o steatorrea, da diabete mellito, colelitiasi e ipocloridria; il glucagonoma porta a eritema necrolitico migrante, diabete mellito, anemia, perdita di peso, anomalie della mucosa, tromboembolismo e sintomi gastrointestinali e neuropsichiatrici. Il tumore che colpisce l'ipofisi può dare invece sintomi come cefalea, disturbi visivi, ma anche infertilità, acromegalia (accrescimento eccessivo di diverse parti del corpo dovuto alla presenza di livelli elevati di ormone della crescita) o, nel caso di prolattinoma, livelli elevati di prolattina.

Non esistono attualmente strategie di prevenzione efficaci e consigliate, dal momento che non sono stati identificati fattori di rischio modificabili sui quali si può intervenire. La diagnosi precoce dei tumori, garantita da un monitoraggio biochimico costante a cadenza annuale e radiologico a cadenza variabile da 1-3 anni, rimane a oggi il metodo di prevenzione migliore. Esso infatti consente l’intervento chirurgico e/o la terapia farmacologica in tempi rapidi controllando l’anomala produzione ormonale e riducendo il rischio di progressione maligna di certi tumori.

Molte persone scoprono di essere portatrici di mutazioni nel gene MEN1 in seguito a uno specifico test genetico eseguito dopo che un altro membro della famiglia ha ricevuto diagnosi di neoplasia endocrina multipla di tipo 1. Il test genetico – che si effettua mediante un semplice prelievo di sangue venoso e non deve essere ripetuto – permette infatti di analizzare la sequenza del gene MEN1 alla ricerca di mutazioni che permettono una diagnosi genetica (spesso precoce) di malattia. Bisogna comunque ricordare che l’assenza di mutazione non permette di escludere con certezza la diagnosi di MEN1, a volte anche a causa di limiti tecnici dell'esame.

Il medico può però sospettare la presenza della sindrome anche in assenza di altri casi in famiglia, basandosi su segni e sintomi tipici come la presenza di angiofibromi, collagenomi e lipomi multipli oppure un iperparatiroidismo o un eccesso di secrezione acida dello stomaco.

In seguito a questi sospetti, verranno prescritti specifici esami del sangue per valutare i livelli di determinati ormoni potenzialmente alterati dal tumore e anche esami di diagnostica per immagini (tomografia computerizzata, risonanza magnetica, ecografia, scintigrafia) che permettono di individuare una lesione sospetta.

Ciascuno dei tumori legati alla neoplasia endocrina multipla di tipo 1 è classificato con il sistema di stadiazione secondo criteri specifici. Ciò serve a determinare quanto il tumore è diffuso nell’organismo e aiuta i medici a scegliere il trattamento più adatto.

La scelta della terapia più adatta dipende dal tipo di neoplasia che si è sviluppata nel contesto della sindrome MEN1. È importante rivolgersi a un centro specializzato con esperienza e casistica adeguate, che siano in grado di offrire i trattamenti più moderni e provati fra le molteplici opzioni.

Spesso per curare questi tipi di tumore si ricorre alla chirurgia, che permette di asportare del tutto o in parte la zona malata. L'intervento tuttavia è a volte complesso, poiché non sempre il tumore si presenta come una massa unica operabile e, data la natura genetica della malattia, vi è un’elevata possibilità che il tumore si ripresenti dopo l'intervento chirurgico, anche a distanza di anni.

Non esistono, al momento, terapie che possono eliminare la mutazione genetica che causa la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, ma in alcuni casi è possibile controllare i sintomi con farmaci appositi come i dopaminoagonisti per i tumori ipofisari prolattino secernenti, oppure gli analoghi della somatostatina per i tumori ipofisari GH secernenti e per i tumori del tratto gastro-entero-pancreatico.

Infine, in alcuni casi si può ricorrere alla “sorveglianza attiva”, senza intervenire immediatamente ma effettuando controlli frequenti per verificare l’eventuale progressione della malattia.