Leucemia mieloide acuta del bambino

La leucemia mieloide acuta, abbreviata come LMA o AML dall’acronimo inglese di Acute Myeloid Leukemia, è un tumore delle cellule del sangue. Questa neoplasia compare quando un blasto, una cellula progenitrice delle cellule del sangue che si trova nel midollo osseo, si trasforma da cellula sana in tumorale e inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato. In condizioni normali esistono diversi tipi di blasti di tipo mieloide, ognuno dei quali dà origine a diversi tipi di cellule del sangue: il mieloblasto e il monoblasto danno origine a globuli bianchi mieloidi, l’eritroblasto dà origine ai globuli rossi e il megacarioblasto alle cellule da cui derivano le piastrine.

Normalmente, le cellule progenitrici si moltiplicano generando cellule figlie che sostituiscono quelle che, invecchiate o danneggiate, muoiono. Se questo meccanismo di proliferazione e differenziamento finemente regolato è danneggiato, il blasto può diventare leucemico, ovvero iniziare a moltiplicarsi in modo incontrollato e dare origine a una popolazione di cellule tumorali. Le cellule leucemiche si accumulano nel midollo osseo, poi entrano nel sangue e possono raggiungere altri organi come i linfonodi, la milza, il fegato e talvolta il sistema nervoso centrale.

L'oncologo pediatra Andrea Biondi parla della leucemia mieloide acuta e dei progressi della ricerca su questa malattia.

La leucemia mieloide acuta è il secondo tipo più frequente di leucemia infantile. Le leucemie rappresentano un terzo di tutti i tumori dei bambini e circa 2 bambini colpiti da leucemia su 10 sviluppano la leucemia mieloide acuta. In Italia, secondo i dati AIRTUM (Associazione italiana registri tumori), vengono colpiti dalla leucemia mieloide acuta circa 7 bambini ogni milione. Quest’incidenza porta a un numero assoluto di nuove diagnosi in Italia pari a 70-75 casi annui. L’incidenza è leggermente più alta tra i maschi che tra le femmine. La leucemia mieloide acuta è comune in tutte le età pediatriche, tuttavia l’incidenza maggiore la si riscontra nei bambini di meno di un anno di vita (lattanti).

Sono maggiormente a rischio di leucemia i bambini che hanno una malattia cromosomica, quale la sindrome di Down, o malattie ereditarie rare. Il rischio di leucemia è lievemente più alto nei bambini che hanno fratelli o sorelle già colpiti da questa malattia. È stato osservato un aumento del rischio di sviluppare una leucemia mieloide acuta nei bambini che sono stati curati con la chemioterapia o la radioterapia per un precedente tumore (leucemie mieloidi acute secondarie).

È importante sottolineare che queste categorie di bambini hanno un rischio relativo di leucemia più alto rispetto agli altri, ma si tratta pur sempre di un rischio assoluto molto basso.

La classificazione Francese-americana-britannica (FAB) della leucemia mieloide acuta si basa sull’aspetto (morfologia) delle cellule osservate al microscopio. In base al tipo di blasto mieloide che ha dato origine al tumore e al suo stadio di maturazione si distinguono 8 sottotipi di LMA: i sottotipi da M0 a M5 derivano da un progenitore dei globuli bianchi, il sottotipo M6 da un progenitore dei globuli rossi e il sottotipo M7 da un progenitore delle cellule da cui derivano le piastrine. Il sottotipo M3 corrisponde alla leucemia promielocitica acuta (LPA o APL, acronimo dall’inglese Acute Promyelocytic Leukemia), che oggi beneficia di un trattamento specifico.

Questa classificazione è tutt'ora utilizzata. Tuttavia, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha messo a punto un’altra classificazione che prende in considerazione anche altri fattori, come le particolari anomalie genetiche delle cellule tumorali. Nella leucemia mieloide, infatti, succede spesso che le cellule leucemiche sviluppino alterazioni a carico di particolari geni, a volte derivati da scambi erronei di materiale fra cromosomi diversi. Non è infrequente anche la perdita di uno dei 46 cromosomi che normalmente ogni individuo possiede. La classificazione dell’OMS attualmente distingue numerosi sottotipi di leucemia mieloide acuta.

I sintomi della leucemia dipendono in gran parte dal fatto che le cellule leucemiche prendono il sopravvento sulle cellule sane del sangue. La diminuzione dei globuli rossi (anemia) rende i bambini malati pallidi, stanchi, facilmente affaticabili e deboli. La diminuzione dei globuli bianchi sani comporta un aumento del rischio di infezioni accompagnate dalla febbre (che, peraltro, può anche essere espressione della proliferazione delle cellule leucemiche). D’altra parte, la proliferazione delle cellule leucemiche può portare a un ingrossamento dei linfonodi, del fegato e della milza. La diminuzione delle piastrine fa sì che i pazienti siano più soggetti a sanguinamenti ed ematomi.

Nella leucemia mieloide acuta le cellule leucemiche possono anche provocare gonfiore, dolore e sanguinamento delle gengive. Se le cellule leucemiche si localizzano nella cute è possibile che si formino delle macchie sulla pelle. In rari casi, i bambini con leucemia mieloide acuta possono apparire estremamente affaticati e biascicare le parole, questo perché il sangue è così denso che la circolazione sanguigna nel cervello rallenta. Altri possibili sintomi sono dolori alle ossa e alle articolazioni, perdita di appetito e di peso, mal di testa e nausea.

Molti sintomi sono comuni ad altre malattie meno gravi della leucemia, per esempio le infezioni. È importante consultare tempestivamente il pediatra, in modo da identificare correttamente e il prima possibile la malattia all’origine dei sintomi del bambino.

Per prevenire un tumore è necessario conoscerne le cause, in genere individuate grazie a studi epidemiologici su dati statistici, a livello di popolazione. A volte sono noti anche i meccanismi biologici, studiati tramite esperimenti di laboratorio. Tuttavia, è raro che i tumori abbiano una singola causa, e anche per questo nella stragrande maggioranza dei casi è difficile se non impossibile stabilire a posteriori l’origine di un tumore. Per la leucemia mieloide acuta, siccome a oggi l’epidemiologia non ha identificato fattori di rischio modificabili, non è al momento possibile definire strategie efficaci per la prevenzione. Per questo è importante sottolineare che non c’è nulla che i genitori si debbano rimproverare per la malattia dei figli.

Se un bambino presenta sintomi che fanno sospettare la leucemia, il medico (auspicabilmente un pediatra) raccoglie informazioni sulla storia familiare e su quella specifica del paziente. Visita il bambino per verificare la presenza di alterazioni fisiche, come l’ingrossamento dei linfonodi, del fegato o della milza.

Si effettuano poi le analisi del sangue: si misura il numero assoluto e la distribuzione relativa di tutti i tipi di cellule del sangue e si rilevano eventuali anomalie nell’aspetto delle cellule. Nella leucemia, le cellule tumorali si moltiplicano a dismisura e prevalgono sulle cellule sane. Per questo motivo la concentrazione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi è alterata. Inoltre, molte cellule sono immature e, morfologicamente, presentano un aspetto anomalo.

Per la conferma della diagnosi è necessario analizzare il midollo osseo. Un piccolo campione di midollo viene prelevato inserendo un ago sottile, collegato a una siringa, in un osso (agoaspirato del midollo osseo). Con un altro ago si preleva un minuscolo cilindro di osso (biopsia del midollo). I campioni sono prelevati dalle ossa del bacino, generalmente nella parte posteriore. Queste procedure vengono effettuate in sedazione per evitare qualsiasi dolore o sofferenza al bambino.

Le cellule leucemiche possono raggiungere il liquido cefalorachidiano, anche chiamato liquor o liquido cerebrospinale, che riempie gli spazi attorno al cervello e al midollo spinale. Come ulteriore indagine d’inquadramento diagnostico viene spesso effettuata anche una puntura lombare (rachicentesi). Dopo la sedazione del paziente, si inserisce un ago lungo e sottile tra due vertebre e si raccoglie una piccola quantità di liquor. L’ago non raggiunge il midollo spinale e si ferma nella cavità che contiene il liquido cefalorachidiano.

I campioni di sangue e midollo vengono sottoposti anche a esami di tipo cromosomico o molecolare per evidenziare eventuali anomalie genetiche, un metodo imprescindibile sia per classificare la malattia, sia per scegliere la terapia più appropriata per ogni caso.

Quando viene diagnosticato un tumore dei tessuti solidi si stabilisce lo stadio del tumore in base alle dimensioni e alla diffusione nell’organismo: più avanzato è lo stadio e più la malattia è grave. Il caso della leucemia è un po’ diverso. Non si procede a una stadiazione come nelle neoplasie solide, anche se si valuta accuratamente se le cellule hanno raggiunto altri organi come linfonodi, milza, fegato, testicoli o sistema nervoso centrale. La probabile evoluzione della malattia e la risposta alle terapie sono legate soprattutto al sottotipo di LMA e alle lesioni molecolari e cromosomiche identificate nelle cellule leucemiche. Per esempio, la prognosi dei bambini affetti da leucemia promielocitica acuta tende oggi a essere assai favorevole, mentre le leucemie mieloidi acute di bambini che la sviluppano dopo essersi sottoposti a precedenti terapie per un altro tipo di tumore sono più difficili da curare.

Se le terapie sono efficaci, il paziente va in remissione: non presenta più sintomi della malattia, il numero di cellule del sangue rientra nella norma e nel midollo osseo ci sono meno del 5 per cento di blasti leucemici. Quando nel midollo è ancora presente una piccola quantità di cellule leucemiche, rilevate solo dai test più sensibili, si parla di malattia minima residua. I bambini con malattia minima residua hanno una maggiore probabilità di andare incontro a una recidiva.

Grazie ai progressi nelle terapie, oggi circa il 70 per cento dei bambini che si ammalano di leucemia mieloide acuta è vivo a 5 anni dalla diagnosi. La causa più importante di fallimento è rappresentata dalla recidiva. I bambini con sindrome di Down che sviluppano una leucemia mieloide acuta hanno una prognosi più favorevole rispetto agli altri pazienti pediatrici, guarendo in più dell’80 per cento dei casi.

La scelta del trattamento dipende da diversi fattori, come il tipo di leucemia e le lesioni cromosomiche o molecolari identificate. I prossimi anni vedranno un impiego sempre più esteso di farmaci specifici per alcune di queste lesioni molecolari.

Il trattamento più largamente utilizzato per la leucemia è la chemioterapia. In genere si usano più farmaci in combinazione, somministrati quasi sempre per via endovenosa. Il trattamento viene effettuato a cicli: la somministrazione dei farmaci viene interrotta per poi essere ripresa a distanza di qualche tempo. In questo modo l’organismo ha modo di riprendersi. Nel trattamento della leucemia mieloide acuta, generalmente, si utilizzano alte dosi di farmaci e la terapia di solito dura meno di 6 mesi. Sono in corso di valutazione, nell’ambito di studi clinici condotti in centri ad elevata qualificazione, nuovi famaci con un’azione mirata su precisi bersagli molecolari. A oggi non sono invece ancora disponibili approcci d’immunoterapia.

Il trattamento della leucemia promielocitica acuta si differenzia da quello standard per la leucemia mieloide acuta. In questa forma si utilizza un farmaco non chemioterapico chiamato ATRA (All Trans Retinoic Acid), simile alla vitamina A. Insieme a questa molecola oggi si utilizza un derivato dell’arsenico (triossido di arsenico). Con questa combinazione di farmaci, la probabilità di guarigione definitiva di una LPA è straordinariamente elevata (intorno al 95 per cento dei casi).

Nei casi che non rispondono alla chemioterapia standard, vanno incontro a recidiva o presentano lesioni molecolari o cromosomiche che fanno prevedere un alto rischio di fallimento delle cure, si ricorre al trapianto allogenico di cellule staminali o di midollo da un donatore. Il midollo osseo è il tessuto di tipo ematologico e immunitario contenuto nelle ossa, soprattutto nelle ossa piatte, come il bacino e lo sterno, e nelle estremità delle ossa lunghe, come il femore, mentre il midollo spinale è il tessuto nervoso che risiede nella colonna vertebrale. Quando si parla di trapianto di midollo ci si riferisce al midollo osseo: il midollo spinale, infatti, non può essere trapiantato.

Nel trapianto di midollo, in primo luogo al bambino vengono somministrati farmaci chemioterapici ad alte dosi, che eliminano tutte le cellule tumorali ma anche la parte sana del midollo. Successivamente si iniettano per via endovenosa nuove cellule staminali prelevate dal midollo osseo oppure dal sangue di un donatore (trapianto allogenico). Le nuove cellule che andranno a localizzarsi nel midollo osseo dovrebbero garantire la produzione di nuove cellule del sangue sane.

In genere il donatore è un fratello o una sorella, con una probabilità del 25 per cento di essere perfettamente compatibile con il paziente. La compatibilità fa sì che le cellule del donatore non siano rigettate dall’organismo del ricevente e che, al contempo, non si assista a un’aggressione di queste ultime contro l’organismo ospite. Come prima alternativa al trapianto da fratello o sorella compatibile, s’impiega il trapianto da un donatore non consanguineo, reperibile in uno dei registri internazionali che annoverano ormai più di 40 milioni di donatori. In genere un donatore non consanguineo con un paziente è identificabile in circa il 60 per cento dei casi. In tempi recenti, grazie a ricerche sostenute da AIRC, è stato messo a punto un metodo per utilizzare come donatore uno dei genitori. Le cellule da trapiantare prelevate dal genitore prima di essere infuse nel paziente sono manipolate in laboratorio, così da migliorare la compatibilità ed evitare la malattia del trapianto contro l’ospite.

La radioterapia può servire come strumento per trattare una localizzazione delle cellule della LMA a livello del sistema nervoso centrale, dei testicoli e della cute. Un tipo particolare di radioterapia, l’irradiazione totale corporea, viene impiegata nelle fasi che precedono il trapianto di cellule staminali (regime di condizionamento), mentre la chirurgia non trova spazio nel trattamento della leucemia.

È importante che i bambini che si ammalano di tumore siano seguiti in centri pediatrici altamente specializzati, qualificati e con casistica adeguata: gli onco-ematologi pediatrici e gli altri membri dello staff conoscono infatti le differenze tra i tumori dell’adulto e quelli del bambino e sono particolarmente attenti alle necessità dei piccoli pazienti e delle loro famiglie.