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Terapie mirate

La ricerca scientifica sui meccanismi molecolari ha permesso lo sviluppo di terapie più precise e mirate alle caratteristiche di ogni malattia e di ciascun paziente.

Ultimo aggiornamento: 8 gennaio 2025

Tempo di lettura: 10 minuti

Che cosa sono le terapie mirate?

La conoscenza dei meccanismi molecolari alla base dello sviluppo, della crescita e della diffusione di malattie, tra cui il cancro, ha permesso di sviluppare le cosiddette terapie mirate. Si tratta di trattamenti progettati per agire in maniera selettiva su alcuni processi cellulari di cui si è scoperto un ruolo importante e causale in una malattia. Per questo sono anche chiamati terapie a bersaglio molecolare o, più familiarmente, farmaci intelligenti. Alcuni di questi farmaci sono in uso da molti anni, mentre altri sono in fase di studio o di sperimentazione.

Le terapie mirate rappresentano uno dei più importanti strumenti della medicina di precisione. In caso di tumore, questo tipo di cure non è scelto soltanto in base alla sede della malattia, ma anche in base alle sue caratteristiche molecolari, che possono essere diverse da paziente a paziente. A volte questi trattamenti sono più efficaci rispetto a terapie più tradizionali, e i loro effetti secondari possono essere minori. Tuttavia, il loro costo è spesso molto superiore. Anche per questo l’utilizzo nella pratica clinica è sottoposto a un severo monitoraggio, anche in relazione al rapporto ai benefici attesi.

Tra i primi farmaci mirati per curare il cancro, alcuni sono nati in altri ambiti della medicina. Per esempio, il primo anticorpo molecolare approvato è stato un farmaco contro l’artrite reumatoide.

In che cosa le terapie mirate sono diverse dalla chemioterapia tradizionale?

La chemioterapia colpisce le cellule tumorali agendo sulla loro tendenza a moltiplicarsi più di quelle normali. Per questa ragione danneggia anche i tessuti dell’organismo soggetti a un frequente ricambio, come le cellule della pelle, i capelli e le pareti dell’intestino. Le terapie mirate, invece, interferiscono in maniera più specifica con una molecola o un processo più tipico delle cellule tumorali, provocando danni in genere minori o diversi alle cellule normali e riducendo così gli effetti collaterali.

Che cosa sono i farmaci biologici?

I farmaci biologici sono una particolare categoria di terapie mirate. Sono chiamati così perché sono prodotti a partire da sostanze già presenti nell’organismo tramite modifiche effettuate in laboratorio.

Comprendono:

  • gli inibitori di enzimi come per esempio le tirosin-chinasi, o TKI. Queste ultime, quando sono alterate a causa di mutazioni nei loro geni, possono promuovere la trasformazione neoplastica e la proliferazione cellulare. I loro inibitori possono bloccarne l’azione in modo abbastanza specifico, anche se con alcuni effetti collaterali, poiché nell’organismo ci sono molte tirosin-chinasi che si somigliano;
  • gli anticorpi monoclonali usati in oncologia sono molecole in grado di riconoscere in maniera specifica un antigene, in genere una proteina, presente soprattutto sulle cellule tumorali. Il loro utilizzo permette così di indirizzare la cura prevalentemente contro il tumore, risparmiando il più possibile i tessuti sani. Tra i possibili bersagli riconosciuti dagli anticorpi monoclonali vi sono i cosiddetti check-point immunitari, molecole che normalmente frenano l’attività del sistema immunitario per evitare risposte eccessive. In caso di cancro, però, i check-point contribuiscono a limitare la risposta immunitaria. Gli anticorpi diretti contro di essi sono quindi in grado di risvegliare la capacità dell’organismo di difendersi dal tumore, rieducando il sistema immunitario a tenere sotto controllo ed eliminare efficacemente le cellule tumorali;
  • le interleuchine e l’interferone sono sostanze che si trovano nell’organismo e che partecipano al processo di infiammazione. Sia l’interleuchina 2 sia l’interferone sono stati utilizzati contro alcune forme di cancro. Il loro uso, tuttavia, si è ridotto negli ultimi anni a casi particolari grazie all’introduzione di terapie più efficaci e con minori effetti collaterali;
  • i cosiddetti “vaccini” terapeutici sono trattamenti, a oggi quasi tutti ancora sperimentali, che possono essere usati per curare alcuni tipi di cancro. Hanno un meccanismo simile a quello di un vaccino preventivo: stimolano il sistema immunitario a riconoscere uno o più antigeni presenti sulle cellule tumorali, così che le difese siano attivate per attaccare e distruggere il tumore. Due esempi riguardano la cura del melanoma in fase avanzata e la terapia del cancro della prostata con metastasi.
  • Gli immuno-coniugati sono in genere una combinazione tra un anticorpo monoclonale e un farmaco. L’anticorpo è in grado di riconoscere le proteine presenti principalmente sulle cellule cancerose, mentre il farmaco (per esempio un chemioterapico) è in grado di bloccare la crescita del tumore. Stabilito il legame con la cellula grazie all’anticorpo, il chemioterapico svolge dunque la sua azione mirata contro la cellula neoplastica. Si riducono così i danni ai tessuti sani, potenzialmente migliorando l’efficacia del trattamento e limitando gli effetti collaterali.

Come funzionano le terapie mirate?

Le terapie mirate in ambito oncologico agiscono su uno o più meccanismi che favoriscono la crescita e lo sviluppo del cancro. In particolare possono essere in grado di:

  • limitare la proliferazione delle cellule cancerose, ovvero la loro incontrollata capacità di crescere e dividersi;
  • ostacolare l’angiogenesi, ossia lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni indispensabili a nutrire il tumore;
  • promuovere l’apoptosi delle cellule tumorali, ovvero ristabilire i processi di morte programmata di queste cellule, che sono potenzialmente immortali;
  • stimolare il sistema immunitario, cioè le difese dell’organismo, a identificare e distruggere le cellule tumorali;
  • liberare sostanze tossiche in grado di agire sulle cellule cancerose.

Quando si usano?

L’oncologo valuta se le terapie mirate possono essere utili a ciascun paziente in base a diversi criteri, tra cui:

  • il tipo di cancro;
  • lo stadio del tumore (localizzato oppure più esteso);
  • le caratteristiche molecolari della neoplasia;
  • eventuali altre terapie in corso o assunte in precedenza;
  • altre patologie presenti.

Per quali tipi di tumore sono già in uso?

Ecco alcuni esempi di patologie oncologiche in cui le terapie mirate sono già utilizzate da tempo. Intanto, nuove molecole continuano a essere approvate contro diversi tipi di cancro. L’elenco che segue è quindi necessariamente incompleto e soltanto indicativo di una realtà in grande fermento.

Carcinoma dello stomaco in fase avanzata

Da diversi anni si è osservato che, in circa un caso su 5, anche le cellule del tumore allo stomaco, come quelle di alcuni tumori al seno, esprimono in quantità superiore alla norma, sulla loro superficie, la proteina HER: solo in questi casi, quando la malattia è in fase avanzata, si può utilizzare trastuzumab, da solo o in associazione alla chemioterapia tradizionale.
Un'altra opzione, che non è associata alle caratteristiche molecolari del tumore, ma è comunque riservata ai casi in cui falliscono altre terapie, è rappresentata da ramucirumab.

Altri tumori in fase avanzata

  • Epatocarcinoma: sorafenib.
  • Tumori a cellule squamose della testa e del collo: cetuximab.

Leucemie e altri tumori del sangue

  • Alcune forme di leucemia in cui è presente un cromosoma anomalo, il cromosoma Philadelphia, rispondono bene al trattamento con l’imatinib, il primo farmaco a bersaglio molecolare sviluppato in oncologia. Il composto, che appartiene alla famiglia degli inibitori delle tirosin-chinasi, riduce la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali della leucemia;
  • alcuni casi di mieloma multiplo rispondono al trattamento con il bortezomib, un farmaco che stimola le cellule tumorali ad andare incontro a morte programmata, o apoptosi, al pari di altri farmaci della stessa classe, chiamati inibitori del proteasoma. Ulteriori farmaci mirati che potrebbero essere introdotti anche in Europa contro il mieloma sono il panobinostat, un inibitore delle istone deacetilasi, e alcuni anticorpi monoclonali il daratumumab e l’elotuzumab.

Tumore al seno

  • Le terapie ormonali possono essere efficaci nel caso di cellule tumorali che esprimono recettori per gli ormoni femminili. La loro azione può essere potenziata da farmaci a bersaglio molecolare come il palbociclib, il ribociclib e l’abemaciclib;
  • alcune cellule tumorali che esprimono recettori per il fattore di crescita Her2 rispondono a trattamento con il trastuzumab e il pertuzumab, anticorpi monoclonali mirati contro questa molecola;
  • negli ultimi anni sono stati messi a punto anche i cosiddetti immuno-coniugati, come T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) e il tarstuzumab deruxtecan. Quest’ultimo combina l’azione mirata dell’anticorpo monoclonale trastuzumab con quella della chemioterapia tradizionale. In altri immuno-coniugati si utilizzano altri farmaci, come il tucatinib e il lapatinib.

Tumore alla prostata

  • In genere si usano le terapie ormonali nella cura del tumore alla prostata, dato che la crescita di questo tipo di cancro è spesso favorita dagli ormoni androgeni. Negli ultimi anni si stanno utilizzando farmaci con azione ormonale sempre più specifici, come l’abiraterone, l’enzalutamine, il daralutamide e l’apalutamide;
  • anche contro il tumore della prostata, come contro il tumore dell’ovaio e recentemente quello del seno, sono stati introdotti con risultati promettenti alcuni farmaci inibitori dei meccanismi di riparazione del DNA, per esempio per casi sporadici o ereditari in cui sono alterati geni come BRCA, coinvolti in tali meccanismi. Un esempio di questi farmaci è l’olaparib.

Tumore al polmone non a piccole cellule in fase avanzata

Negli ultimi anni la ricerca sulle caratteristiche molecolari dei tumori al polmone non a piccole cellule ha permesso di mettere a punto numerosi farmaci mirati.

  • Alcuni, usati anche per altri tumori, bloccano la proliferazione dei vasi sanguigni (bevacizumab e ramucirumab);
  • altri sono scelti in relazione alle caratteristiche molecolari e istologiche del tumore e consentono di effettuare terapie più precise e mirate in molti casi di malattia avanzata. Tra questi ci sono: gefitinib, erlotinib, osimertinib, alectininb, lorlatinib, capmatinib, selpercatinib, entrectinib, crizotinib, sotorasib e adagrasib;
  • infine, in alcuni casi specifici si può ricorrere ad alcuni immunoterapici, farmaci che stimolano le difese dell’organismo contro il tumore (esempi sono nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab).

Melanoma in fase avanzata

Nelle forme di melanoma avanzato con determinate caratteristiche molecolari si possono utilizzare alcuni farmaci a bersaglio molecolare, come vemurafenib, dabrafenib, trametinib e cobimetinib. In altri casi si sono rivelati utili l’immunoterapia, con l’ipilimumab o altri trattamenti, anche in via di sviluppo, che sembrano particolarmente promettenti per questa malattia; il vaccino contro la tubercolosi (BCG) e preparati a base di virus modificati in laboratorio che attaccano il tumore (talimogene laherparepvec).

Carcinoma renale in fase avanzata

Per il tumore del rene in fase avanzata sono oggi disponibili diversi trattamenti di tipo immunitario (immunoterapia) e farmaci a bersaglio molecolare di vario tipo (sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus, bevacizumab, pazopanib e axitinib).

Carcinoma dello stomaco in fase avanzata

Da diversi anni si è osservato che in circa 1 caso su 5 anche le cellule del tumore allo stomaco, come quelle di alcuni tumori al seno, sulla loro superficie esprimono la proteina HER in quantità superiore alla norma. Solo in questi casi, quando la malattia è in fase avanzata, si può utilizzare il trastuzumab, da solo o in associazione alla chemioterapia tradizionale. Un’altra opzione, che non è associata alle caratteristiche molecolari del tumore, ma è comunque riservata ai casi in cui falliscono altre terapie, è rappresentata dal ramucirumab.

Leucemie e altri tumori del sangue

  • Alcune forme di leucemia in cui è presente un cromosoma anomalo, il cromosoma Philadelphia, rispondono bene al trattamento con l’imatinib, il primo farmaco a bersaglio molecolare sviluppato in oncologia. Il composto, che appartiene alla famiglia degli inibitori delle tirosin-chinasi, riduce la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali della leucemia;
  • alcuni casi di mieloma multiplo rispondono al trattamento con il bortezomib, un farmaco che stimola le cellule tumorali ad andare incontro a morte programmata, o apoptosi, al pari di altri farmaci della stessa classe, chiamati inibitori del proteasoma. Ulteriori farmaci mirati che potrebbero essere introdotti anche in Europa contro il mieloma sono il panobinostat, un inibitore dell’istone deacetilasi, e alcuni anticorpi monoclonali il daratumumab e l’elotuzumab.

Tumore al seno

  • Le terapie ormonali possono essere efficaci nel caso di cellule tumorali che esprimono recettori per gli ormoni femminili. La loro azione può essere potenziata da farmaci a bersaglio molecolare come il palbociclib, il ribociclib e l’abemaciclib;
  • alcune cellule tumorali che esprimono recettori per il fattore di crescita Her2 rispondono a trattamento con il trastuzumab e il pertuzumab, anticorpi monoclonali mirati contro questa molecola;
  • negli ultimi anni sono stati messi a punto anche i cosiddetti immuno-coniugati, come T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) e il tarstuzumab deruxtecan. Quest’ultimo combina l’azione mirata dell’anticorpo monoclonale trastuzumab con quella della chemioterapia tradizionale. In altri immuno-coniugati si utilizzano altri farmaci, come il tucatinib e il lapatinib.

Tumore alla prostata

  • In genere si usano le terapie ormonali nella cura del tumore alla prostata, dato che la crescita di questo tipo di cancro è spesso favorita dagli ormoni androgeni. Negli ultimi anni si stanno utilizzando farmaci con azione ormonale sempre più specifici, come l’abiraterone, l’enzalutamine, il daralutamide e l’apalutamide;
  • anche contro il tumore della prostata, come contro il tumore dell’ovaio e recentemente quello del seno, sono stati introdotti con risultati promettenti alcuni farmaci inibitori dei meccanismi di riparazione del DNA, per esempio per casi sporadici o ereditari in cui sono alterati geni come BRCA, coinvolti in tali meccanismi. Un esempio di questi farmaci è l’olaparib.

Tumore al colon in fase avanzata

  • Alcune forme di questo tipo di cancro rispondono bene al trattamento con cetuximab e panitumumab. Si tratta di farmaci diretti contro il recettore per il fattore di crescita EGF-R, comune sulle cellule di questo tumore;
  • per altre forme si usa il bevacizumab, che blocca la formazione di nuovi vasi sanguigni, così come altri farmaci immessi più recentemente sul mercato (il ramucirumab e lo ziv-aflibercept);
  • un altro farmaco a bersaglio molecolare usato nelle forme avanzate del tumore del colon è il regorafenib, della classe degli inibitori delle chinasi.

Tumore al polmone non a piccole cellule in fase avanzata

Negli ultimi anni la ricerca sulle caratteristiche molecolari dei tumori al polmone non a piccole cellule ha permesso di mettere a punto numerosi farmaci mirati.

  • Alcuni, usati anche per altri tumori, bloccano la proliferazione dei vasi sanguigni (bevacizumab e ramucirumab);
  • altri sono scelti in relazione alle caratteristiche molecolari e istologiche del tumore e consentono di effettuare terapie più precise e mirate in molti casi di malattia avanzata. Tra questi ci sono: gefitinib, erlotinib, osimertinib, alectininb, lorlatinib, capmatinib, selpercatinib, entrectinib, crizotinib, sotorasib e adagrasib;
  • infine, in alcuni casi specifici si può ricorrere ad alcuni immunoterapici, farmaci che stimolano le difese dell’organismo contro il tumore (esempi sono nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab).

Melanoma in fase avanzata

Nelle forme di melanoma avanzato con determinate caratteristiche molecolari si possono utilizzare alcuni farmaci a bersaglio molecolare, come vemurafenib, dabrafenib, trametinib e cobimetinib. In altri casi si sono rivelati utili l’immunoterapia, con l’ipilimumab o altri trattamenti, anche in via di sviluppo, che sembrano particolarmente promettenti per questa malattia; il vaccino contro la tubercolosi (BCG) e preparati a base di virus modificati in laboratorio che attaccano il tumore (talimogene laherparepvec).

Carcinoma renale in fase avanzata

Per il tumore del rene in fase avanzata sono oggi disponibili diversi trattamenti di tipo immunitario (immunoterapia) e farmaci a bersaglio molecolare di vario tipo (sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus, bevacizumab, pazopanib e axitinib).

Carcinoma dello stomaco in fase avanzata

Da diversi anni si è osservato che in circa 1 caso su 5 anche le cellule del tumore allo stomaco, come quelle di alcuni tumori al seno, sulla loro superficie esprimono la proteina HER in quantità superiore alla norma. Solo in questi casi, quando la malattia è in fase avanzata, si può utilizzare il trastuzumab, da solo o in associazione alla chemioterapia tradizionale. Un’altra opzione, che non è associata alle caratteristiche molecolari del tumore, ma è comunque riservata ai casi in cui falliscono altre terapie, è rappresentata dal ramucirumab.

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Quali sono gli effetti collaterali?

Le terapie mirate presentano effetti collaterali diversi da quelli della chemioterapia tradizionale. È importante segnalare la comparsa di questi sintomi al medico, che può prescrivere le terapie opportune per limitarli.

Sintomi più frequenti

I sintomi più comuni e frequenti includono:

    • nausea;
    • diarrea;
    • affaticamento;
    • disturbi alla pelle.

Sintomi meno frequenti

Sono sintomi meno frequenti:

  • reazioni allergiche, che si verificano soprattutto con gli anticorpi monoclonali in occasione della prima somministrazione. Per prevenire tali reazioni si possono usare farmaci di comune impiego (come paracetamolo e antistaminici) prima della terapia, secondo la prescrizione del medico. Qualora l’allergia si manifesti comunque, il medico riduce la velocità dell’infusione venosa o la interrompe temporaneamente;
  • sintomi simili a quelli di un’influenza;
  • ipertensione arteriosa e disturbi cardiaci che si attenuano una volta terminata la terapia, ma che possono indicare una controindicazione di alcuni di questi farmaci, come il trastuzumab e i farmaci antiangiogenesi, per pazienti con patologie cardiache;
  • alterata sensibilità o formicolii alle dita, che scompaiono spontaneamente entro pochi mesi dalla fine del trattamento;
  • maggior rischio di sanguinamento, per esempio delle gengive o epistassi. Si possono presentare con i farmaci contro l’angiogenesi, e in genere sono di lieve entità;
  • rischio di infezioni.

È importante segnalare la comparsa di questi sintomi al medico, che può prescrivere le terapie opportune per limitarli.

La sicurezza di questi farmaci in gravidanza non è stata accertata e inoltre sono possibili interferenze con gli anticoncezionali. Per questo durante il trattamento è bene adottare misure contraccettive efficaci. Inoltre, alcune cure potrebbero compromettere la fertilità successiva alla terapia, per cui è consigliato parlarne con il proprio medico.

Come si somministrano?

Molti farmaci mirati si presentano sotto forma di compressa e sono assunti per bocca. Questo rappresenta un vantaggio per i malati e per le loro famiglie perché permette di ridurre i disagi, i tempi di ricovero e le giornate in day hospital. Altri farmaci devono invece essere somministrati per via endovenosa o sottocutanea.

Quali sono i pro e i contro?

Come ogni trattamento, anche le terapie mirate presentano vantaggi e svantaggi.

I vantaggi

  • Si tratta di terapie più precise e mirate: offrono quindi ai medici la possibilità di prescrivere un trattamento più adatto alla malattia dei diversi pazienti;
  • danno effetti collaterali minori (o diversi da quelli delle terapie tradizionali). La selettività del meccanismo d’azione risparmia maggiormente le cellule sane, riducendo così gli effetti e migliorando la qualità della vita dei pazienti;
  • maggiore facilità di somministrazione: alcune di queste terapie si possono assumere per bocca, permettendo ai malati di curarsi a casa.

I limiti

  • Sviluppo di resistenze: come per altri tipi di terapie, è possibile che il tumore sviluppi una resistenza al trattamento e che per questo il farmaco diventi nel tempo meno efficace;
  • costi molto elevati. Poiché queste cure sono costose, è importante offrirle ai pazienti che possono beneficiarne e non a coloro che ne subirebbero soltanto i possibili effetti collaterali. Per questo una conoscenza più accurata delle caratteristiche molecolari di ciascun tumore aiuterà a selezionare con maggiore precisione i pazienti e di conseguenza a ridurre i costi per il sistema sanitario;
  • tossicità: non sono terapie prive di rischi e alcuni effetti collaterali possono essere più rilevanti in presenza di altri fattori di rischio. Per esempio, il rischio di aumentare la pressione arteriosa può essere accettabile per una persona giovane, ma non per un paziente con malattie cardiache.

Quali sono le prospettive future?

Le terapie mirate sono già una realtà consolidata delle cure contro il cancro. Infatti, molti dati dimostrano che hanno prolungato la sopravvivenza e migliorato la qualità della vita di molti pazienti. Ci sono, in ogni caso, ulteriori prospettive di miglioramento, grazie alla sempre più profonda conoscenza dei meccanismi che distinguono la crescita e lo sviluppo delle cellule tumorali rispetto a quelle sane. Nuove possibilità di azione nell’ambito delle terapie mirate oncologiche riguardano per esempio:

  • la terapia genica. Una cellula sana si trasforma in cellula tumorale soprattutto a causa di fattori ambientali e degli stili di vita. Tuttavia, in rari casi alcuni individui ereditano nel patrimonio cromosomico alcuni geni alterati che possono aumentare il rischio di ammalarsi di particolari tipi di cancro. I ricercatori stanno studiando come riparare, bloccare o sostituire tali geni in modo che il tumore non si sviluppi. Altri tipi di terapia genica possono modificare i geni presenti delle cellule cancerose, per renderle più sensibili ai farmaci antitumorali;
  • le nanotecnologie, ossia l’uso di composti di dimensioni molto piccole, dell’ordine di grandezza di un virus. Questi sono già entrati in uso in diversi tipi di vaccini e terapie. Oltre a consentire diagnosi sempre più precise e precoci, le nanotecnologie potrebbero contribuire a colpire in maniera sempre più mirata le cellule tumorali, trasportando per esempio farmaci mirati al loro interno, o concentrando con maggiore precisione l’azione delle radiazioni.

Le informazioni presenti in questa pagina non sostituiscono il parere del medico.

Autore originale: Agenzia Zadig

Revisione di Cristina Da Rold in data 08/12/2024

  • Agenzia Zadig