Le terapie cellulari

Con il termine CAR–T, che sta per “Chimeric Antigen Receptor T” (in italiano cellule T con recettore chimerico dell’antigene), si indica un tipo di trattamento in cui i linfociti T, prelevati da un paziente, vengono reinfusi nel suo organismo dopo essere stati modificati geneticamente in laboratorio per potenziarne l’azione contro il tumore. I linfociti T sono cellule fondamentali del sistema immunitario, una delle armi più potenti che il nostro organismo ha a disposizione per contrastare lo sviluppo di numerose malattie non solo infettive. La tecnica per produrre CAR-T prevede che, nel DNA dei linfociti T venga inserito un gene che fa esprimere sulla membrana cellulare un recettore detto CAR. L’inserimento avviene grazie a un vettore virale, reso inattivo, nel quale il gene stesso è trasportato e veicolato. Questa proteina trasforma i linfociti T in una sorta di killer delle cellule tumorali che in superficie portano lo specifico bersaglio riconosciuto da tali linfociti CAR-T e detto tecnicamente antigene. Il CAR, recettore chimerico per l’antigene, deve il suo nome al fatto di essere costituito da porzioni di molecole diverse, assemblate in laboratorio, così come la mitologica chimera era composta da parti di animali diversi. La terapia CAR-T rappresenta una delle forme più avanzate di immunoterapia antitumorale. Si tratta di un trattamento personalizzato, sviluppato individualmente per ogni paziente, che viene somministrato una tantum. I linfociti T di un paziente spesso sono in minor numero e meno efficaci rispetto a quelli di un individuo sano. Per questo motivo la ricerca sta cercando di sviluppare CAR-T “off-the-shelf”, ovvero immediatamente disponibili per il trattamento, partendo da cellule T che derivano da un qualsiasi donatore sano, evitando così di doverle prelevare dal paziente stesso, un processo che può essere lungo, costoso e non sempre efficace.

Le cellule Natural Killer, NK in sigla, sono linfociti molto attivi nel riconoscere e attaccare tumori e patogeni. Sono cellule “nate per uccidere”, ed è stato accertato che se le loro funzioni sono compromesse aumenta il rischio di diversi tipi di cancro. Nella terapia a base di cellule NK, queste cellule non vengono prelevate dallo stesso paziente ma da un donatore sano (in alcune sperimentazioni sono ottenute dal sangue del cordone ombelicale). Sempre con la tecnica utilizzata per le CAR-T, vengono prima ingegnerizzate e poi infuse nel paziente. L’utilizzo di cellule CAR-NK è oggetto di diversi studi sperimentali per il trattamento dei tumori sia ematologici sia solidi, come per esempio il cancro all’ovaio, al colon-retto, al fegato e il glioblastoma.

Le cellule TIL sono i linfociti infiltranti i tumori, ovvero linfociti del paziente che già “riconoscono” la malattia, ma non sono capaci di sconfiggerla. La terapia con cellule TIL prevede di prelevare i linfociti T da biopsie tumorali, per poi espanderli in laboratorio utilizzando l'interleuchina-2 (IL-2), una molecola di segnalazione che può stimolarne la proliferazione. Una volta raggiunta una quantità adeguata, i TIL possono essere reinfusi nel paziente. Questo approccio si è dimostrato particolarmente promettente per la cura del melanoma metastatico che non risponde ad altre terapie. A ottobre 2023, la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia federale statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici, ha approvato l’utilizzo di lifileucel, una terapia cellulare con cellule TIL, per il trattamento del melanoma. Inoltre, sono in corso studi clinici per esplorare l’uso di questa terapia per trattare tumori come quello del polmone, della cervice uterina e del distretto testa-collo.

La terapia TCR-T (la sigla sta per T-Cell Receptor) si basa sull’utilizzo di linfociti T modificati geneticamente in laboratorio, in modo da inattivare i geni codificanti per il loro recettore dei linfociti T (TCR) originario e dotarli di un nuovo TCR scelto appositamente per riconoscere specifici antigeni tumorali. In particolare, gli antigeni riconosciuti dai TCR sono peptidi che derivano da proteine espresse sia sulla superficie esterna sia all’interno delle cellule tumorali. I TCR possono quindi riconoscere una gamma maggiore di antigeni rispetto ai CAR, che riconoscono solo quelli di superficie. I linfociti T vengono in genere prelevati dal sangue periferico del paziente o dal tumore, ma anche per questa tecnica sono in sviluppo sistemi per ottenere prodotti “off-the-shelf”. Peraltro, i TCR causano minori effetti collaterali rispetto alle CAR-T e potrebbero anche per questo rappresentare una valida alternativa a quest’ultime per il trattamento dei tumori solidi. Ad agosto 2024 è stata approvata dall’FDA l’afamitresgene autoleucel (afami-cel), una terapia che si basa sull’uso di TCR-T per il trattamento di pazienti adulti con sarcoma sinoviale, un raro tumore dei tessuti molli. Si tratta della prima terapia cellulare approvata negli Stati Uniti per la cura di un tumore solido.