Ultimo aggiornamento: 15 ottobre 2024
In un recente studio svolto nei laboratori della professoressa Irene Bozzoni presso l’Università di Roma La Sapienza e presso l’Istituto Italiano di Tecnologia, gli scienziati hanno individuato un nuovo meccanismo di regolazione dell’espressione genica, associato ai tumori e mediato da un RNA circolare. Gli RNA circolari sono molecole trascritte dal DNA, spesso con funzioni di regolazione e di frequente alterati in diversi tipi di cancro. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell.
Più in dettaglio i ricercatori hanno dimostrato che un RNA circolare, chiamato circHIPK3, regola la produzione della proteina BRCA1, coinvolta nella riparazione dei danni al DNA. Dai dati ottenuti sembra che circHIPK3 interagisca direttamente con l’mRNA di BRCA1, promuovendone la traduzione in proteina. Allo stesso tempo circHIPK3 pare impedire il legame della proteina FMRP, che ha invece un’azione repressiva sull’mRNA di BRCA1. Il controllo dei livelli di BRCA1 è essenziale nella cellula per garantire un’adeguata risposta ai danni del DNA, mentre mutazioni del gene responsabile della proteina sono associate all’insorgenza di diversi tipi di tumori, in particolare forme ereditarie di cancro del seno e dell’ovaio.
I risultati dello studio suggeriscono una nuova interpretazione del ruolo di BRCA1. Sappiamo che scarsi livelli della proteina, riducendo la capacità di riparare i danni del DNA, possono promuovere la cancerogenesi. Un’eccessiva produzione potrebbe invece favorire la progressione di un tumore già esistente, anziché inibirla. Nel primo caso, cellule sane con bassi livelli di BRCA1 funzionale possono accumulare danni al DNA e diventare cancerose. Nel secondo caso, invece, cellule già tumorali potrebbero sfruttare livelli alti di BRCA1 per riparare i danni indotti al DNA dalle terapie e sfuggire così alla morte. Nello studio è stato anche dimostrato che il blocco dell’interazione tra circHIPK3 e il mRNA di BRCA1, che porta a un abbassamento dei livelli di BRCA1, può potenziare l’effetto di chemioterapici che inducono danni al DNA alle cellule tumorali. Nel caso più noto e documentato, invece, di cellule con bassi livelli di BRCA1 funzionante, il blocco dell’interazione tra FMRP e il mRNA di BRCA1 può incrementare la quantità di BRCA1 e prevenire l’accumulo di danni al DNA associati alla trasformazione tumorale.
Il meccanismo di regolazione di BRCA1 mediato da circHIPK3 sembra essere presente in diversi tipi di tumore. Tra questi ci sono il rabdomiosarcoma e il glioblastoma, malattie più comuni nell’infanzia e ancora poco curabili, oltre al carcinoma ovarico e a quello mammario. La scoperta apre perciò alla possibilità di trattare con un approccio innovativo diversi tipi di tumori.
I dati sottolineano anche l’importanza di studiare le interazioni tra gli RNA non codificanti e gli mRNA al fine di identificare nuovi meccanismi di regolazione tumorale che possono rappresentare nuovi bersagli terapeutici.
Chiara Grelloni, Raffaele Garraffo, Adriano Setti, Francesca Rossi, Giovanna Peruzzi, Mario Cinquanta, Maria Carmela Di Rosa, Marco Alessandro Pierotti, Manuel Beltran & Irene Bozzoni.
BRCA1 levels and DNA damage response are controlled by the competitive binding of circHIPK3 or FMRP to the BRCA1 mRNA. Mol Cell, in stampa.
Questo studio è stato sostenuto da AIRC (IG 2019 Id.23053) e da ERC-2019-SyG (855923-ASTRA).