Tumore della cistifellea e delle vie biliari

I tumori della cistifellea hanno origine dalle ghiandole della mucosa dell’organo omonimo, nello strato più interno della parete, di cui provocano un ispessimento. La cistifellea, o colecisti, è un organo posto appena al di sotto del fegato che normalmente ha una lunghezza di circa 8-9 cm e una larghezza massima di 2-3 cm. Il suo compito principale consiste nell’immagazzinare e concentrare la bile prodotta dal fegato e necessaria per la digestione e l’assorbimento dei grassi. Durante la digestione la cistifellea si contrae, provocando il passaggio della bile nell’intestino attraverso la parte finale del dotto biliare, un condotto che connette il fegato alla prima parte dell’intestino dopo lo stomaco, il duodeno, e che in totale misura circa 6 cm. La cistifellea è connessa a questo condotto principale tramite un altro piccolo canale chiamato dotto cistico.

Progredendo, la massa tumorale si sviluppa nella cavità interna dell'organo, ma può anche espandersi verso l’esterno infiltrando e superando la parete fino a invadere gli organi circostanti (fegato, duodeno, coledoco).

Un tumore delle vie biliari può invece svilupparsi appunto nelle cosiddette vie biliari, a partire da qualsiasi tratto interno o esterno al fegato. Il sistema delle vie biliari è infatti un insieme di dotti di diverse dimensioni che raccolgono la bile prodotta dalle cellule del fegato e confluiscono in rami sempre maggiori, fino a dare origine a un dotto destro e a uno sinistro che si congiungono in un condotto comune che emerge dal fegato, chiamato dotto epatico. L’insieme dei tumori delle vie biliari compone la famiglia dei colangiocarcinomi. In caso di tumore che si sviluppa in un tratto delle vie biliari interno al fegato si parla di colangiocarcinoma intraepatico, mentre in caso di sviluppo esterno, cioè dal dotto che convoglia la bile fino all’intestino (coledoco), si parla di colangiocarcinoma extraepatico. Se infine la malattia si sviluppa dalle cellule del tratto in cui confluiscono le diramazioni biliari principali di primo ordine, sino alle biforcazioni di secondo ordine, si parla di tumore della confluenza (colangiocarcinoma perilare o tumore di Klatzkin). Mentre i colangiocarcinomi intraepatici si manifestano come masse tumorali all’interno del fegato, i colangiocarcinomi ilari ed extraepatici tendono a occludere i dotti biliari di grosso calibro.

Nel rapporto “I numeri del cancro in Italia 2022”, l’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) in collaborazione – tra gli altri – con l’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM), ha stimato per il 2020 un totale di 5.400 nuovi casi in Italia di tumori della colecisti e delle vie biliari. Non sono invece ancora disponibili le stime per il 2021 e il 2022. In generale, le stime contenute in questo rapporto sono calcolate attraverso proiezioni sul territorio nazionale dei dati raccolti dai Registri tumore a livello regionale.

Questi tumori sono più frequenti nelle donne (3.000 nuovi casi stimati in Italia nel 2020) che negli uomini (2.400 nuovi casi) e l’incidenza aumenta con l’avanzare dell’età: è quasi nulla prima dei 40 anni e raggiunge i valori massimi oltre i 65 anni.

Sempre da questo rapporto emerge una differenza nell’incidenza di questi tumori (numero di nuovi casi per anno), che è maggiore negli uomini e nelle donne del Sud Italia rispetto a quelli del Nord o del Centro.

I tumori di colecisti e vie biliari rappresentano l’1,2 per cento circa del totale dei tumori diagnosticati negli uomini e l'1,7 per cento di quelli nelle donne.

La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi resta bassa e si ferma al 17 per cento circa negli uomini e al 15 per cento nelle donne.

I fattori di rischio più importanti per lo sviluppo dei colangiocarcinomi comprendono diverse malattie delle vie biliari e del fegato che causano uno stato di infiammazione cronica. Prima tra tutti la colangite primitiva sclerosante, una condizione nella quale l’infiammazione cronica delle vie biliari, su verosimile base autoimmune, porta alla formazione di cicatrici nei dotti stessi. In molti Paesi asiatici le infezioni da parassiti contenuti soprattutto nel pesce crudo costituiscono un fattore di rischio importante. La presenza di epatite virale di tipo B o C per lungo tempo costituisce un fattore di rischio, anche perché direttamente legata allo sviluppo di cirrosi, la sostituzione del normale tessuto del fegato con cicatrici fibrotiche. Anche i calcoli biliari, simili ai calcoli della colecisti, ma più piccoli, possono causare uno stato di infiammazione cronica.

Anomalie nella giunzione bilio-pancreatica (ovvero nel punto di congiunzione del dotto biliare con il dotto pancreatico), o la presenza di polipi o di cisti congenite del coledoco (malattia di Caroli) possono aumentare il rischio di insorgenza di tumore delle vie biliari.

Altri fattori di rischio più comuni, ma meno rilevanti includono l’età avanzata, alcune patologie come il diabete e fattori legati ad abitudini e comportamenti, come l’obesità, il consumo di alcol e il fumo.

Infine possono aumentare il rischio di sviluppare questo tipo di tumore alcune malattie ereditarie come la sindrome di Lynch (sindrome del tumore del colon-retto non poliposico ereditario, HNPCC) e la papillomatosi biliare multipla.

Le persone con una storia familiare di tumore della cistifellea o delle vie biliari hanno maggiori probabilità di sviluppare queste patologie, nonostante il rischio resti complessivamente basso, data la rarità di questi tipi di tumori.

Non esistono strategie di prevenzione specifiche per i tumori della cistifellea e delle vie biliari. Tuttavia limitare i fattori di rischio evitabili, come il sovrappeso, il fumo, l’alcol e l'esposizione a sostanze chimiche può contribuire a ridurre la probabilità di sviluppare questi tipi di tumori.

La vaccinazione contro il virus dell'epatite B può ridurre il rischio di insorgenza di colangiocarcinoma.

Dal punto di vista dell’origine cellulare, la maggior parte dei tumori della cistifellea è rappresentato da adenocarcinomi, ossia neoplasie che originano da tessuti formati da ghiandole. Un tipo particolare di adenocarcinoma della cistifellea è quello papillare, che tende in genere a non diffondersi al fegato o ai linfonodi e ad avere una prognosi migliore della maggior parte degli altri adenocarcinomi della cistifellea.

Anche nel caso dei tumori delle vie biliari, la forma più comune è l’adenocarcinoma. Altri tipi – decisamente molto meno comuni – sono il sarcoma, i linfomi e i tumori a piccole cellule.

La classificazione del colangiocarcinoma per sede distingue tre tipi di tumore: il colangiocarcinoma intraepatico (o periferico) rappresenta circa il 10 per cento di tutti i colangiocarcinomi; il colangiocarcinoma perilare (o tumore di Klatskin), tra il 60 e il 70 per cento; e il colangiocarcinoma distale o extraepatico, tra il 20 e il 30 per cento di questi tumori.

I sintomi del tumore della cistifellea e delle vie biliari si manifestano in genere solo negli stadi avanzati della malattia, e si differenziano spesso in base all’origine della neoplasia in questione. I pazienti con colangiocarcinoma intraepatico possono essere totalmente asintomatici, presentare dolore addominale diffuso, solitamente localizzato sotto l’arcata costale destra, e perdita di appetito con perdita di peso. A differenza di quanto avviene nei colangiocarcinomi perilari e distali, l’occlusione della via biliare e quindi l’ittero (colorito giallo della pelle e degli occhi associato o meno a prurito cutaneo) tendono a manifestarsi più tardivamente, e sono spesso indice di malattia avanzata. I pazienti con colangiocarcinoma perilare e distale presentano generalmente insorgenza rapida di sintomi di colestasi (una riduzione o blocco del flusso biliare), in particolare ittero e colangiti (infezioni della via biliare), a cui si associano nausea, inappetenza e perdita di peso. I pazienti con cancro della colecisti presentano un quadro clinico che può simulare la colica biliare o la colecistite cronica, e spesso ricevono una diagnosi in fase avanzata.

Il primo passo per una corretta diagnosi è l’attenta valutazione da parte del medico di eventuali sintomi e fattori di rischio. Oltre ad accertare la presenza di sintomi clinici (ittero, gonfiore, presenza di masse o organi ingrossati nella cavità addominale), è importante anche verificare la presenza nelle famiglie dei pazienti di eventuali altri casi di tumore della cistifellea o delle vie biliari, o se sono presenti patologie collaterali che possono aumentare il rischio.

Nel caso in cui ci sia il sospetto di un tumore della cistifellea, si valuteranno nel sangue i livelli degli enzimi epatici (transaminasi), della bilirubina, delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina. Elevati valori di questi enzimi indicano un problema a livello del fegato e potrebbero essere legati a patologie che interessano la cistifellea o le vie biliari.

Con l’esame del sangue verranno anche misurati i livelli di CEA e CA19-9, che possono risultare elevati in questi e in altri tumori addominali e vengono quindi usati come marcatori tumorali. In caso siano effettivamente più alti della norma, non permettono comunque di diagnosticare con certezza la neoplasia, poiché si presentano elevati anche in caso di infiammazione o in presenza di forme tumorali non a carico del distretto biliare.

I tumori delle vie biliari non sono sempre facilmente identificabili; ciò è soprattutto vero per quelli che riguardano il tratto extraepatico o della confluenza (tumore di Klatskin), che risultano spesso mal delimitabili o addirittura del tutto indistinguibili da processi infiammatori, oppure danno solo segni indiretti della loro presenza come la dilatazione dei dotti a monte del tratto interessato.

Sono oggi disponibili numerosi strumenti diagnostici, più o meno invasivi, in grado di aiutare il medico a effettuare la diagnosi e a stabilire la migliore terapia. Tra gli esami più utilizzati si possono ricordare l’ecografia addominale, la tomografia computerizzata (TC, che serve anche per verificare l'eventuale coinvolgimento degli organi circostanti) e la risonanza magnetica.

La colangiografia retrograda endoscopica (ERCP) si effettua con un endoscopio, un piccolo tubo flessibile che viene inserito dalla bocca e permette di raggiungere il dotto biliare per visualizzare attraverso un mezzo di contrasto le vie biliari; questo metodo permette inoltre prelievi di tessuto e posizionamenti di tubicini (stent) per favorire il deflusso biliare ostacolato dal tumore.

Un altro possibile approccio è rappresentato dalla colangiografia percutanea transepatica, nella quale l’accesso alle vie biliari avviene pungendo il fegato con aghi appositi. Questa indagine può essere di aiuto per la conferma diagnostica in tutte quelle stenosi (restringimenti) della via biliare non accessibili all’ERCP.

 Ecoendoscopia, colangioscopia e colangioecografia sono tecniche che, utilizzando sottili cateteri con microsonde, permettono di effettuare un’ecografia interna o di visualizzare direttamente le strutture di interesse. La tomografia a emissione di positroni (PET) invece è molto utile per verificare la presenza di metastasi a distanza e nei linfonodi, e per scegliere il trattamento più adatto.

Infine, la biopsia, che consiste in un prelievo di tessuto che verrà poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali, è fondamentale nei casi non operabili, perché permette di identificare caratteristiche specifiche del tumore e di scegliere la terapia non chirurgica più adatta.

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto la malattia è estesa. Per i tumori della cistifellea e per quello delle vie biliari vengono individuati 4 stadi sulla base dei criteri TNM che tengono conto della grandezza del tumore (T), dell’eventuale coinvolgimento dei linfonodi (N) e della presenza di metastasi in altri organi (M).

Determinare lo stadio del tumore (stadiazione) è importante per decidere la terapia più indicata per i pazienti in quel momento (chirurgia, chemioterapia, radioterapia).

Nello stadio più basso la malattia è in fase iniziale, con le cellule cancerose presenti solo negli strati interni della cistifellea o del dotto biliare. Al progredire del tumore, negli stadi più avanzati la malattia può essere diffusa anche agli strati esterni della parete, ma è generalmente ancora operabile. Negli stadi ulteriori il tumore della cistifellea può avere invaso il fegato, i linfonodi e altri organi, anche a distanza. Il colangiocarcinoma intra- ed extraepatico può diffondersi ad altri organi, quali fegato, cistifellea, duodeno, colon e stomaco, e coinvolgere sia i linfonodi sia i vasi sanguigni di accesso al fegato, cioè la vena porta e l’arteria epatica.

Determinare lo stadio del tumore è importante per decidere la terapia più indicata per i pazienti in quel momento (chirurgia, chemioterapia, radioterapia). Come per molti altri tipi di tumore, anche per questo è solitamente valida l’affermazione che a uno stadio di tumore più basso al momento della diagnosi corrisponde una migliore prognosi, ovvero maggiori prospettive di sopravvivenza. Il tumore si può anche ripresentare a distanza di tempo da un trattamento risultato efficace. Si parla in questo caso di recidiva tumorale, che può presentarsi ancora nell’organo di origine oppure nella regione anatomica dell’intervento chirurgico se i pazienti sono stati operati, oppure in altri organi come malattia metastatica.

La scelta della terapia più adatta dipende da diversi fattori, tra i quali lo stadio, il tipo di tumore e le condizioni generali dei pazienti.

La chirurgia, ovvero la rimozione completa del tumore con margini negativi è oggi l’unico potenziale trattamento per curare i pazienti con tumori operabili. In questo caso, il tipo di procedura chirurgica da effettuarsi si basa sulla posizione anatomica del tumore all’interno del tratto biliare.

Nei pazienti con tumore alla colecisti resecabile si procede spesso alla colecistectomia, ovvero alla rimozione totale dell’organo, che non comporta conseguenze importanti nella vita dei pazienti e viene effettuata frequentemente anche per la presenza di calcoli. Spesso è associata all’asportazione anche della parte del fegato che è a contatto con la cistifellea, dei linfonodi e di una parte delle vie biliari.

In caso di colangiocarcinoma intraepatico viene in genere rimosso il tumore stesso con una porzione variabile di tessuto epatico sano (margine di resezione), in base alla posizione del tumore e ai suoi rapporti con i vasi sanguigni intraepatici. Il fegato può continuare a svolgere efficacemente le proprie funzioni anche se viene rimosso il 70 per cento del suo volume totale, purché sia in buone condizioni. Solo il 20-40 per cento dei pazienti risulta però resecabile al momento della diagnosi.

La maggior parte dei pazienti con questi tumori arriva alla diagnosi quando la malattia è già in stadio avanzato e, anche dopo la rimozione chirurgica, il tumore si ripresenta in circa il 60 per cento dei casi, in genere nei primi due anni dopo l’operazione chirurgica.

La chirurgia può essere scelta anche in certi casi di tumore non resecabile, per prevenire o alleviare alcune complicanze.

Un trattamento di chemioterapia adiuvante (preventiva dopo la resezione chirurgica) con capecitabina viene preso in considerazione nei pazienti con carcinoma della colecisti e delle vie biliari intra- ed extra-epatiche sottoposti a resezione con intento curativo, in base alle caratteristiche della malattia e all’esito dell’esame istologico.

La chemioterapia rappresenta inoltre la terapia di scelta nei pazienti che non possono essere operati o nei quali la malattia si è ripresentata. I farmaci chemioterapici più spesso utilizzati per il cancro della cistifellea e delle vie biliari includono gemcitabina, cisplatino, 5-fluorouracile, capecitabina e oxaliplatino. La scelta dei farmaci e del loro numero (di solito uno o due in combinazione) viene effettuata anche in base alle condizioni generali di salute dei pazienti. Alcuni possono anche essere utilizzati insieme a un trattamento radioterapico. In alcuni casi la chemioterapia può rendere chirurgicamente resecabile una malattia inizialmente non operabile.

La radioterapia può essere usata dopo l’operazione (se il margine di resezione è positivo), o con intento palliativo per il controllo dei sintomi nella malattia avanzata.

È infine importante ricordare che sono in fase avanzata di sviluppo studi clinici per valutare l’efficacia di terapie a bersaglio molecolare e dell’immunoterapia per questi tipi di tumori. Oggi sappiamo che i tumori delle vie biliari possono avere un numero molto ampio di mutazioni rilevanti per indicare nuovi trattamenti, probabilmente più di ogni altra neoplasia del tratto digerente, ed esistono test per la loro caratterizzazione molecolare.

La profilazione genomica di queste malattie alla ricerca di possibili mutazioni dovrebbe essere suggerita a ogni paziente affetto da tumori delle vie biliari, specialmente se intraepatici. Più della metà di questi tumori, infatti, presenta una mutazione per cui è particolarmente indicato l’uso di un farmaco a bersaglio molecolare o dell’immunoterapia.

Tali farmaci colpiscono le cellule tumorali in maniera più selettiva di quanto non faccia la chemioterapia, a volte funzionano quando quest’ultima fallisce e, spesso, hanno effetti collaterali diversi e più gestibili.

In particolare, il Fibroblast Growth Factor Receptor, o FGFR, è un gene mutato nel 15 per cento circa dei colangiocarcinomi intraepatici. La mutazione, che spesso consta di riarrangiamenti con altri geni, può aumentare l’attività di questo recettore e stimolare di conseguenza la crescita tumorale. Studi clinici in pazienti con tumori positivi per riarrangiamenti di FGFR2 hanno dimostrato che con inibitori selettivi di questo recettore si riescono a volte a ottenere tassi di risposta elevati con un miglioramento dell’aspettativa di vita. In maniera simile sono positivi i risultati di studi clinici con inibitori di un diverso bersaglio, spesso alternativo alle mutazioni di FGFR: l’enzima isocitrato deidrogenasi 1 o IDH1, anch’esso mutato in circa il 15 per cento dei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico. Dato l’elevato grado di instabilità dei microsatelliti (una particolare alterazione genetica) nei pazienti con neoplasia delle vie biliari, recentemente è stato preso in considerazione l’approccio immunoterapico come potenziale nuovo trattamento. Studi recenti hanno dimostrato che la combinazione di un trattamento immunoterapico con la chemioterapia aumenta significativamente la sopravvivenza.

In base all’esito dell’analisi genetica del tumore è possibile quindi offrire nuove terapie a bersaglio molecolare a oltre un terzo dei pazienti con colangiocarcinoma: per questa ragione la profilazione genomica alla diagnosi dovrebbe diventare un nuovo standard per la cura dei pazienti affetti da queste neoplasie.