Tumori di Ewing

Con il nome di tumore di Ewing, o di sarcoma di Ewing, si indica un gruppo di tumori con origine e caratteristiche genetiche e cellulari simili, descritti per la prima volta all’inizio del secolo scorso dal patologo statunitense James Ewing. I tumori di Ewing si sviluppano a partire dall’osso o dai tessuti molli che lo circondano e possono localizzarsi in diverse aree dell’organismo, anche se quelle più comunemente coinvolte sono la tibia, il femore, il bacino e le costole. La malattia può insorgere a tutte le età, ma si presenta soprattutto nei bambini e negli adolescenti.

La ricercatrice Katia Scotlandi parla del tumore di Ewing e dei progressi della ricerca su questa malattia.

Secondo i dati dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM), i sarcomi di Ewing rappresentano il 2 per cento circa di tutti i tumori nella fascia di età compresa tra 0 e 19 anni. L’incidenza della malattia è più elevata nei maschi (4,3 casi per milione) che nelle femmine (2,6 casi per milione) e cresce con l’aumentare dell’età. Il picco di casi si osserva tra i 5 e i 15 anni, seguito da una diminuzione tra i 15 e i 19 anni.

Età e genere sono due fattori di rischio per il tumore di Ewing. Si manifesta prevalentemente in età pediatrica e adolescenziale e risulta più comune tra i maschi. Si tratta di fattori di rischio non modificabili, sui quali, cioè, non è possibile intervenire. Sebbene le cause del tumore di Ewing non siano state ancora identificate con certezza, sono state osservate alcune mutazioni a livello del DNA che potrebbero avere un ruolo chiave nell’insorgenza della malattia. Si tratta in genere di mutazioni che non vengono ereditate dai genitori, ma possono verificarsi nel corso della vita. In genere si trovano in corrispondenza di traslocazioni tra cromosomi diversi che portano alla formazione di un gene di fusione anomalo e alla corrispondente proteina aberrante. Nell’85 per cento circa dei casi questo tipo di cancro presenta la traslocazione cromosomica 11;22, cioè un gene del cromosoma 11 (chiamato FLI1) si trova posizionato sul cromosoma 22 (vicino al gene EWSR1). Questo causa la formazione di un gene che, quando è trascritto in RNA, dà origine a una molecola ibrida, detta EWSR1-FLI1. A sua volta, EWSR1-FLI1 comporta un’attività anomala delle cellule, che crescono in modo eccessivo, portando alla formazione del tumore. La presenza del trascritto EWS-FLI viene utilizzata a scopo diagnostico e permette di individuare in modo strettamente specifico il tumore.

Si distinguono 3 tipi di tumore di Ewing che vengono trattati con le stesse terapie, date le caratteristiche molto simili a livello cellulare e cromosomico:

• il tumore di Ewing osseo è la forma più comune, che insorge soprattutto a livello delle ossa pelviche, del torace o degli arti inferiori (tibia e femore);
• il tumore di Ewing extra-osseo prende origine dai tessuti molli posti vicino all’osso (da cui il nome di sarcoma);
• i tumori neuroectodermici primitivi periferici sono forme rare che, come gli altri tumori di Ewing, prendono origine da ossa e tessuti molli adiacenti all’osso. Se si sviluppano a partire dal torace, queste neoplasie sono chiamate tumori di Askin.

Il dolore nell’area corrispondente alla sede del tumore è il sintomo principale dei tumori di Ewing, in particolare nella malattia che si localizza a livello dell’osso. Anche fratture ossee causate da traumi lievi potrebbero essere un sintomo di malattia, dal momento che la presenza del tumore indebolisce la struttura dell’osso. In molti casi, soprattutto nel caso di tumore extra-osseo, possono essere presenti gonfiore e tumefazioni visibili. Talvolta vi sono anche sintomi più generici come febbre, stanchezza e malessere o aumento degli indici di infiammazione.

Non essendo stati identificati fattori di rischio modificabili per la malattia, non esistono attualmente strategie mirate per la prevenzione dei tumori di Ewing.

In caso di sospetto tumore di Ewing, dopo una visita accurata per valutare segni e sintomi della malattia e la storia medica personale e familiare, il medico potrà prescrivere esami di approfondimento basati sulla cosiddetta diagnostica per immagini:

• risonanza magnetica, tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET) sono utili per capire se il tumore è presente e quanto è diffuso;
• la scintigrafia ossea aiuta a valutare la diffusione e il danno a livello dell’osso.

La biopsia rappresenta l’esame fondamentale per arrivare alla diagnosi definitiva di tumore di Ewing. Sui campioni prelevati mediante biopsia vengono in genere effettuate analisi di immunoistochimica con valutazione di marcatori caratteristici delle cellule del sarcoma di Ewing (come CD99 e caveolina 1) e analisi molecolari per rilevare la presenza del trascritto ibrido che si forma in seguito alla traslocazione cromosomica (in genere EWSR1-FLI1). Esami del sangue completi sono utili per stabilire le condizioni di salute generale dei pazienti e per ottenere informazioni sulla malattia. Per esempio, una conta anomala delle cellule del sangue potrebbe indicare che il tumore ha coinvolto anche il midollo osseo, dove queste cellule vengono prodotte. Livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH) sembrano essere associati a un’evoluzione più aggressiva della malattia.

Lo stadio di un tumore indica quanto la malattia è diffusa ed è fondamentale per scegliere il trattamento più adatto a ciascun caso. Per assegnare uno stadio ai tumori di Ewing si utilizza il sistema TNM, con il quale si valuta l’estensione della malattia (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M). È possibile aggiungere a queste informazioni anche il grado di malattia (G): più alto è il grado, più aggressivo è il tumore.

Spesso nella pratica clinica si utilizza una classificazione semplificata dei tumori di Ewing, che distingue solo due categorie: la malattia localizzata, ovvero confinata all’organo di origine, e la malattia metastatica, già diffusa in altre aree dell’organismo oltre a quella di origine. La presenza di metastasi al momento della diagnosi è associata a un’evoluzione più aggressiva della malattia e richiede protocolli di trattamento differenziati e più intensi rispetto a quelli utilizzati per i pazienti con malattia localizzata. Studi recenti hanno messo in evidenza un ruolo predittivo di diversi marcatori molecolari e biologici, ma per nessuno di questi vi è ancora un consenso generale da parte degli esperti.

Per la diagnosi e il trattamento dei tumori di Ewing è importante rivolgersi a centri specializzati. Si tratta, infatti, di tumori piuttosto rari e che colpiscono la popolazione pediatrica, due caratteristiche che rendono fondamentale la valutazione in centri con ampia esperienza e aggiornamento costante e frequente sulle possibili opzioni terapeutiche.

In genere i tumori di Ewing rispondono bene ai trattamenti, ma la scelta dell’approccio terapeutico più adatto dipende dalle caratteristiche individuali sia del paziente sia della malattia. Spesso per questo tipo di cancro si usa una combinazione di terapie sistemiche (che raggiungono tutto l’organismo), come la chemioterapia, e di altre più localizzate, come la chirurgia e la radioterapia.

La chemioterapia viene spesso utilizzata prima dell’intervento chirurgico o della radioterapia (chemioterapia neoadiuvante) al fine di ridurre la massa tumorale e renderne più semplice la successiva eliminazione. Il trattamento chemioterapico può anche essere utilizzato dopo la chirurgia (chemioterapia adiuvante), per rimuovere le eventuali cellule tumorali che non è stato possibile eliminare con il bisturi. Infine, nei casi in cui il tumore non risponde ai trattamenti standard o ritorna dopo le terapie iniziali, si può utilizzare la chemioterapia ad alte dosi seguita da un trapianto di cellule staminali del midollo, per sostituire quelle intaccate dalla malattia.

Anche la radioterapia può essere effettuata prima dell’intervento chirurgico con lo scopo di ridurre la massa tumorale, ma è efficace anche da sola, soprattutto nei casi in cui la chirurgia non è indicata o la sede del tumore rende particolarmente difficile l’asportazione.

L’intervento chirurgico resta un’opzione di prima scelta in bambini e ragazzi con tumori di Ewing. Oggi, grazie agli enormi progressi delle tecniche e dei materiali disponibili, permette in molti casi di limitare le conseguenze per i pazienti. Infatti, si tende a effettuare interventi conservativi, che eliminino o riducano il più possibile il tumore senza compromettere la funzionalità dell’area coinvolta. Dopo l’asportazione della massa tumorale, il chirurgo procede in genere con l’impianto di porzioni di osso sano o di protesi artificiali.

Il fatto che questi tumori siano tipici dell’età pediatrica e adolescenziale pone alcuni problemi di trattamento che non si verificano nei pazienti adulti o anziani. Nel caso dell’intervento chirurgico e della successiva applicazione di una protesi, per esempio, è fondamentale tenere conto del fatto che la struttura ossea dei pazienti è in crescita. Di conseguenza potrebbe essere necessario effettuare nuovi interventi per sostituire la protesi con una più in linea con la crescita dell’osso, anche se i progressi della ricerca in questo settore hanno permesso di creare protesi estensibili, riducendo rispetto al passato il numero degli interventi chirurgici necessari a sostituire le protesi. Un altro aspetto importante da considerare nei pazienti pediatrici è la fertilità, potenzialmente compromessa dalle terapie: è fondamentale rivolgersi a esperti che sapranno consigliare le strategie migliori, inclusa per esempio la conservazione del liquido seminale.

La ricerca sui tumori di Ewing è molto attiva, anche in Italia. Alcuni gruppi di ricerca stanno, per esempio, cercando di bloccare l’azione del trascritto ibrido EWS-FLI. Altri stanno invece tentando di mettere a punto farmaci diretti contro enzimi coinvolti nella regolazione epigenetica (per esempio inibitori di SIRT1 o DNMT).