Nella comparsa dei tumori conta anche l'epigenetica

Il cancro è una malattia causata da alterazioni del DNA che possono essere innate, casuali oppure insorgere in seguito all'azione di agenti esterni quali i cancerogeni del fumo di sigaretta.

Però si è capito anche che questo modello era riduttivo, che probabilmente c'era qualcos'altro che influiva sulla probabilità di andare incontro alla malattia e che, in caso di cancro, determinava le sue caratteristiche cliniche.

Una riprova? A parità di mutazioni del DNA, uno stesso tumore può assumere forme diverse e gradazioni che possono andare dalla malattia cronica, poco pericolosa, al tumore che insorge improvvisamente e in poche settimane non lascia scampo. Questo quid, identificato ormai da diversi anni, ma ancora in gran parte da esplorare, è ciò che i ricercatori chiamano epigenetica.

Spiega Clara Nervi, del Dipartimento di Scienze e Biotecnologie Medico-Chirurgiche Facoltà di Farmacia e Medicina Università di Roma "La Sapienza", che su questi argomenti ha pubblicato diversi studi e ha condotto progetti finanziati da AIRC: "Per epigenetica si intendono le modificazioni che intervengono non direttamente sulla sequenza del DNA del gene in studio (cioè sulla successione di basi che lo compongono), ma sulla sua struttura (cioè sulla forma tridimesionale che acquista nella cellula grazie anche alla combinazione con particolari proteine) e che consentono al DNA stesso di essere mantenuto intatto nel nucleo della cellula e, quando occorre, essere trascritto fedelmente. Il DNA è infatti avvolto intorno a proteine dette istoni, e in questo modo forma la cromatina, una struttura che si presenta in diversi stati di compattezza a seconda della sua attività: una cromatina aperta (cioè poco compatta) è indice di una fase di trascrizione dei geni (cioè, il più delle volte, di produzione di proteine), mentre una cromatina chiusa indica una fase silente.

Ebbene: gli stati della cromatina e l'attività degli istoni sono regolati a loro volta da altre proteine prodotte anch'esse da geni che, se alterati, possono avere ripercussioni negative su tutto il sistema di replicazione cellulare, fino alla perdita di controllo e alla proliferazione tumorale. L'epigenetica studia appunto l'insieme di questi fenomeni, che a volte diventano patologici, e i metodi più efficaci per intervenire su di essi quando ve ne sia la necessità".

In che modo sia possibile intervenire lo chiarisce Alessandro Vannucchi, un altro ricercatore del settore, finanziato da AIRC e in forza presso l'Università di Firenze: "Le reazioni più frequenti nell'ambito dell'epigenetica si basano sull'aggiunta o il taglio di due tipi di piccoli gruppi chimici: i metili, presenti sugli istoni e sul DNA, e gli acetili, presenti solo sugli istoni. Negli anni si è visto che in molti tumori vi sono geni che presentano eccessi o difetti proprio nella metilazione o nell'acetilazione, e si è capito che è possibile intervenire farmacologicamente per correggere queste anomalie, ripristinando una situazione di normalità".

Qui sta il punto forse più importante, come sottolinea lo stesso Vannucchi: "Ciò che rende tutto il settore dell'epigenetica così interessante è proprio la possibilità di agire su quanto è errato con farmaci, azione impossibile a livello di mutazioni del DNA. Infatti, sulle mutazioni genetiche del DNA non si può fare molto, ma su queste anomalie è possibile intervenire con molecole che sono attualmente in studio, e con alcuni farmaci conosciuti e usati da anni, dei quali si è scoperto solo di recente la funzione di regolazione dei fenomeni epigenetici".

I tumori in cui questi processi sono stati più studiati sono quelli ematologici, perché si è visto che questo tipo di alterazioni è presente molto spesso e che, anche quando c'è una mutazione o un'altra alterazione del DNA conosciuta, spesso la malattia assume caratteristiche proprie in individui diversi a seconda di quanto accade a livello epigenetico.

Il risultato di questa concentrazione di energie lo si è visto nei mesi scorsi, come dice Clara Nervi: "La Food and Drug Administration statunitense ha approvato per la prima volta due molecole che vanno ad agire proprio sulla metilazione del DNA, e che sono utilizzabili in alcune forme tumorali del sangue. Molti altri farmaci epigenetici sono in avanzata fase di studio: tra questi l'acido valproico, un antiepilettico di cui si sa molto - si hanno a disposizione dati di persone che ne hanno fatto uso per decenni - e che di recente si è scoperto essere efficace proprio a livello delle modificazioni epigenetiche". Il segnale è dunque chiaro: il settore è promettente, e gli investimenti nello sviluppo clinico di farmaci vecchi e nuovi stanno dando i primi risultati concreti. Anche se, è bene sottolinearlo, non si tratta di terapie risolutive.

Aggiunge in merito Vannucchi: "Proprio perché non intervengono sul DNA, queste terapie da sole non saranno mai risolutive, ma potranno, con ogni probabilità, arrestare una progressione o contribuire a far diminuire le dosi di chemioterapici necessari". E non è tutto. Stanno infatti emergendo relazioni molto interessanti con altri protagonisti della ricerca degli ultimi anni, i cosiddetti microRNA, piccoli frammenti che intervengono anch'essi nella regolazione dell'espressione di altri geni. Ci sono inoltre conferme del fatto che l'epigenetica riguarda anche, in maniera altrettanto importante, i tumori solidi, come quello della mammella, del colon, del polmone, alcuni tumori cerebrali e del sistema riproduttivo.

Infine, è stato dimostrato che le mutazioni che riguardano i fenomeni epigenetici possono essere trasmesse alle cellule figlie. Ciò apre un importante capitolo sul quale si inizia solo ora a lavorare, l'importanza dello stile di vita sulla predisposizione al cancro, che ha implicazioni che vanno al di là della pur importantissima possibilità di cura delle singole forme di tumore, come spiega Pier Paolo Di Fiore, direttore scientifico dell'IFOM di Milano, genetista e autore di importanti studi nel campo: "Si può dire che ci troviamo di fronte a un passo in avanti davvero fondamentale nella comprensione di tutto ciò che porta allo sviluppo di un tumore, e a un cambiamento epocale: si è sempre ritenuto, infatti, che le mutazioni acquisite durante la vita non potessero essere ereditate dalla progenie, ma ora si sa che non è così.

Questo cambia radicalmente le nostre idee (non solo sul cancro), anche se ancora dobbiamo comprendere come ciò sia possibile. In ogni caso, il mutamento di prospettiva è tale per cui si inizia a pensare che le mutazioni epigenetiche e quelle del DNA rispettino una precisa gerarchia, e non è detto che sia il DNA al primo posto: molti gruppi di ricerca nel mondo stanno cercando di capire il peso reale dell'epigenetica. Tenendo ben presente il vero asso nella manica: le mutazioni epigenetiche, che probabilmente sono presenti in tutti i tumori, sono farmacologicamente reversibili. Si può intervenire quindi efficacemente, e questo potrebbe condurre a risultati insperati in molte forme tumorali".

Quasi tutte le cellule umane contengono una parte più interna, detta nucleo, che a sua volta contiene il materiale genetico raggruppato in 46 cromosomi. Il cromosoma è a sua volta fatto di una sostanza, detta cromatina, che consiste di diversi nucleosomi.

I nucleosomi sono composti da DNA arrotolato intorno ad alcune proteine dette istoni. Più in dettaglio, è possibile vedere gli istoni (sotto forma di bastoncini colorati), intorno ai quali si pone il DNA in doppia elica. Per produrre una proteina è necessario leggere l'informazione contenuta in un filamento di DNA. Perché ciò sia possibile la cromatina deve aprirsi e la doppia elica sciogliersi, per poi richiudersi e ricompattarsi una volta ottenuto lo 'stampo' dell'informazione genetica sotto forma di RNA.

Gli istoni giocano un ruolo chiave nel regolare questo meccanismo di apertura e lettura del DNA, ma essendo anch'essi composti da proteine vengono ovviamente prodotti sulla base di informazioni contenute nel DNA. Tutte le modificazioni che avvengono a carico degli istoni possono influenzare il modo con cui la cellula produce le proteine, e di conseguenza, il modo in cui si comporta, pur non modificando direttamente la fonte dell'informazione, cioè il DNA.

Ogni alterazione o cambiamento del DNA è di pertinenza della genetica, mentre eventuali modificazioni a carico degli istoni vengono studiate da un ramo della biologia chiamato epigenetica. Il risultato di una mutazione epigenetica può però essere molto simile a quello di una modificazione genetica, poiché trasforma il comportamento cellulare. Le alterazioni epigenetiche sono anche all'origine di alcuni tumori.

Le ricerche sulla relazione tra ambiente e geni e sulla possibilità che i cambiamenti epigenetici possano essere trasmessi alla progenie aprono un importante capitolo sull'ereditarietà delle malattie.

Non sono infatti solo le sequenze inscritte nel DNA, sulle quali l'individuo non ha possibilità di intervento, a determinare il rischio di malattia di figli e nipoti, ma anche l'ambiente in cui si vive e gli stili di vita che si adottano. Se si confermeranno i risultati degli studi che identificano nelle mutazioni epigenetiche l'origine di patologie come il cancro (ma anche di determinanti della longevità) ogni individuo avrà una responsabilità in più nel condurre la propria vita in modo sano e nell'aderire ai consigli di prevenzione.

Qualche prova scientifica in questo senso già esiste, sebbene si tratti di un argomento ancora controverso. In una lontana cittadina del Nord della Svezia, Overkalix, Marcus Pembrey, docente di Genetica clinica dell'Institute of child health di Londra (in collaborazione con il ricercatore svedese Lars Olov Byrgen), spulciando i registri delle nascite e dei decessi ha dimostrato che gli effetti di un ambiente negativo si riflettono sulle generazioni future. Gli episodi di carestia occorsi durante la vita dei nonni influenzano infatti l'aspettativa media di vita dei nipotini, dimostrando così che un effetto ambientale può essere ereditato.