Metastasi: le domande più frequenti

La metastasi è il fenomeno con cui le cellule tumorali si spostano dalla zona in cui si sono formate a un’altra parte del corpo. Le cellule metastatiche si staccano da un tumore primario, viaggiano nel sangue o nei vasi linfatici e formano un nuovo tumore secondario in altri organi o tessuti. Le cellule tumorali che danno origine a metastasi hanno di solito legami meno stretti tra loro e proprietà che le rendono più adatte al movimento.
Di solito i tumori metastatici mantengono alcune caratteristiche del tumore primario. Per esempio, una metastasi di tumore del seno localizzata nel polmone è costituita da cellule del tumore mammario e non polmonare.
Le metastasi, nella maggior parte dei casi, sono tipiche delle fasi più avanzate della progressione del tumore che inizialmente è localizzato, cioè limitato all'organo dove si è formato, e solo in seguito cresce e colonizza altri distretti dell'organismo. Il 90 per cento delle morti per cancro è dovuta alle metastasi.

La capacità di dare metastasi è la caratteristica che contraddistingue un tumore maligno rispetto a uno benigno. Lo sviluppo di metastasi dipende però da molte variabili che vanno dalle caratteristiche genetiche della malattia, al tipo di organo coinvolto fino alla disponibilità o vicinanza di vie per la disseminazione. Di conseguenza, la capacità di colonizzare altri organi varia notevolmente da tumore a tumore.

Le cellule con capacità metastatiche che si moltiplicano nell'organo di origine riescono, con il tempo, a rompere le barriere del tessuto, fino a raggiungere i linfonodi più vicini, vere e proprie "stazioni di controllo" con il compito di bloccare il passaggio di molecole estranee o pericolose. Se riescono a superare il filtro dei linfonodi, le cellule metastatiche si immettono nel circolo linfatico e possono raggiungere anche aree molto distanti dal loro tumore di origine.
Dal circolo linfatico queste cellule possono anche passare in quello sanguigno, grazie alle numerose vie di comunicazione tra i due sistemi.
A volte le cellule tumorali possono entrare direttamente nei vasi sanguigni attraversandone le pareti. Se sopravvivono all'attacco del sistema immunitario, le cellule metastatiche possono raggiungere una nuova localizzazione dove riprodursi e dare origine a un nuovo tumore.
In altri casi le metastasi raggiungono l'organo bersaglio per sgocciolamento. Ciò si verifica in cavità come l'addome. Il peritoneo, per esempio, è la sottile membrana che riveste la cavità addominale e i visceri, ed è sede frequente di metastasi che provengono dall'ovaio, senza passare dai vasi sanguigni o linfatici.

Purtroppo non esistono sistemi di prevenzione attiva o particolari comportamenti che il paziente con tumore può attuare per evitare che si formino metastasi, a parte il suggerimento di seguire gli stessi stili di vita consigliati per la prevenzione del tumore.

È importante sottoporsi periodicamente agli esami di controllo previsti dai medici per cogliere al più presto i segnali di una eventuale ripresa della malattia.

La colonizzazione di altri organi da parte delle cellule malate dipende da fattori genetici e molecolari. Molti ricercatori stanno tentando di individuare le molecole responsabili della metastatizzazione: bloccandole si spera di poter un giorno bloccare il processo di diffusione della malattia da cui dipende la maggior parte delle morti per cancro.

Le terapie per curare un tumore metastatico dipendono dal tipo di tumore di origine, ma anche dalla sede e dal tipo di metastasi, oltre che dalle condizioni generali del paziente. In genere il trattamento del tumore metastatico ha lo scopo di mantenere sotto controllo la malattia e di ridurne i sintomi. A seconda dei casi è possibile ricorrere a terapie sistemiche come la chemioterapia classica, la terapia ormonale, le terapie a bersaglio molecolare o l'immunoterapia.

Anche la radioterapia e la chirurgia possono essere impiegate nel trattamento delle metastasi. In particolare, la radioterapia è utile a bloccare la malattia che si diffonde in sedi critiche quali il cervello, il polmone o le ossa, oppure a controllare i sintomi che influiscono sulla qualità della vita del paziente, come, per esempio, il dolore derivato da metastasi ossee.
La chirurgia può essere attuata solo nei casi di metastasi localizzate e circoscritte, anche a scopo palliativo nel caso in cui generino dolore o altri disturbi dovuti alla compressione di particolari organi.

In alcuni casi, come quando le metastasi sono localizzate al fegato, è possibile ricorrere a trattamenti localizzati, ablazioni laser, a microonde o radiofrequenza, radioembolizzazioni e così via.

Purtroppo non sempre. In alcuni casi le cellule sopravvissute al primo trattamento chemioterapico o radioterapico subiscono ulteriori mutazioni genetiche che conferiscono loro una resistenza nei confronti del trattamento stesso.
In generale si considera che se la ripresa metastatica avviene più di un anno dopo il trattamento della malattia nella sua prima fase, il tumore può essere trattato nuovamente con gli stessi farmaci; se invece la ripresa è più precoce, è bene combinare altri medicinali, in quanto il tumore potrebbe essere resistente ai primi utilizzati.
È sempre possibile, però, utilizzare nuove strategie e nuove combinazioni di sostanze.

Sono molti gli organi che possono diventare sede di metastasi. Fegato e polmone sono sedi comuni poiché sono molto vascolarizzati, ovvero hanno un gran numero di vasi sanguigni in entrata e in uscita ed è quindi maggiore la probabilità di essere attraversati dalle cellule tumorali circolanti; il fegato inoltre svolge una funzione di "filtro" del sangue che può favorire le metastasi. Altre sedi comuni di metastasi sono le ossa e il cervello. Qualunque sia la sede, l'attecchimento di una cellula tumorale metastatica dipende da molti fattori, quali le caratteristiche specifiche della stessa cellula, i meccanismi di difesa immunitaria eccetera).

Molte metastasi resistono ai farmaci o ai trattamenti radioterapici. Inoltre, spesso le metastasi non sono accessibili o sono disseminate in numerosi punti del corpo, quindi non possono essere asportate chirurgicamente. Infine, quando la metastasi è presente nelle fasi avanzate o terminali della malattia, l'utilizzo dei trattamenti di chemioterapia e radioterapia può essere talvolta limitato dalle condizioni generali del paziente.

Non è possibile avere la certezza che un tumore darà metastasi. La diagnosi precoce del tumore originale è una delle principali armi per evitare che il tumore si diffonda. Spesso infatti la malattia individuata all'inizio può essere asportata completamente, in modo da non lasciare nemmeno una cellula malata in grado di riprodursi e dare origine a nuove masse.

In presenza di un tumore, comunque, l'esame istologico permette di avere una prima indicazione sull'aggressività della malattia: una volta identificato con precisione il tipo di cancro, è possibile stabilirne il grado di aggressività, in base al confronto con il comportamento di tumori simili di altri pazienti  e alle caratteristiche genetiche e molecolari della malattia..

Attualmente non è ancora del tutto chiaro quali siano i geni responsabili della formazione di metastasi, nonostante gli intensi sforzi dei ricercatori. In parte ciò dipende dal fatto che la maggioranza dei campioni di studio sono prelevati al momento della diagnosi, spesso precoce, del tumore primario. Sono più rare le biopsie e le operazioni chirurgiche di metastasi.

Inoltre i meccanismi molecolari che determinano le metastasi sono complessi e non è semplice individuare geni e molecole responsabili del comportamento aggressivo di un tumore.
Ciò nonostante qualche progresso è stato fatto. Un esempio sono alcuni geni coinvolti nell'angiogenesi, ovvero nella formazione di nuovi vasi sanguigni necessari al tumore per crescere e diffondersi nell'organismo, primo tra tutti il gene VEGF da cui si ottiene il fattore di crescita vascolare endoteliale.

Altre molecole coinvolte nelle metastasi sono le cosiddette molecole di adesione, che consentono alle cellule di rimanere unite nel tessuto sano. Tra le quali le più note vi sono le caderine e le integrine. Quando una cellula tumorale perde questo legame con le cellule vicine può muoversi verso altre sedi. Il cancro metastatico spesso presenta alterazioni nell'espressione delle molecole di adesione. Infine il tumore crea varchi attraverso cui sfondare le barriere fra i tessuti utilizzando diverse strategie: una di queste usa molecole chiamate metallo proteasi, capaci di degradare la matrice extracellulare che riempie gli spazi tra cellule e tessuti.

I ricercatori che si occupano di metastasi studiano queste e altre molecole coinvolte nelle metastasi, allo scopo di capire il fenomeno e di mettere a punto farmaci in grado di interferire con questo processo.

In linea di massima gli esami utilizzati per diagnosticare le metastasi sono gli stessi impiegati anche per la diagnosi dei tumori primitivi. Anche in questo caso variano a seconda dell'organo che si sta valutando e delle dimensioni delle metastasi.

Ecografia e radiografia, per esempio, possono essere utilizzate per individuare metastasi rispettivamente al fegato e al polmone, ma la TC (tomografia computerizzata) e la PET (tomografia a emissione di positroni) costituiscono strumenti diagnostici più precisi, in grado di esplorare ampie aree corporee o addirittura l'intero organismo. In particolare la PET valuta l'attività metabolica delle cellule e riesce a individuare anche metastasi molto piccole, invisibili con le altre tecniche di diagnosi per immagini.

Valutare l'attività metabolica significa determinare quanto una cellula è attiva: le cellule tumorali hanno in genere un'attività superiore, cioè un metabolismo più rapido, rispetto a quelle normali dalle quali possono dunque essere distinte. In alcuni casi, però, le metastasi sono talmente piccole da non essere visibili mediante i classici esami diagnostici a causa di limiti tecnici dello strumento o dell'esame. A volte è possibile comunque individuarne la presenza identificando sostanze rilasciate dal tumore stesso nel circolo sanguigno.

Nell'organismo esistono barriere naturali che limitano la libera circolazione di tutte le cellule, incluse quelle tumorali. Si tratta delle pareti degli organi e delle capsule che a volte li ricoprono. Il sistema immunitario, che riconosce le cellule metastatiche come "estranee" si attiva e contribuisce alla loro eliminazione, è un’ulteriore salvaguardia contro la disseminazione. Tuttavia un tumore aggressivo è in grado di superare i blocchi e le cellule tumorali possono sfuggire alle difese, cominciando il loro viaggio verso la nuova sede, a volte anche molto distante.

I ricercatori stanno mettendo a punto strategie per cercare di bloccare la diffusione delle metastasi, agendo per esempio sul sistema immunitario o contro la formazione di nuovi vasi all'interno del tumore, attraverso i quali le cellule tumorali possono passare nel circolo sanguigno.

Tumori diversi danno metastasi in organi particolari, per esempio il tumore della mammella forma metastasi soprattutto nelle ossa, nel cervello, nel fegato e nel polmone, mentre il tumore del colon predilige il fegato, il polmone e il peritoneo.

Parte di queste preferenze si spiega con la prossimità fra gli organi o con la presenza di collegamenti sanguigni o linfatici attraverso i quali le cellule del tumore possono raggiungere altre sedi. Altri fattori in gioco sono le proteine espresse in superficie dalle cellule metastatiche, che hanno particolari affinità molecolari con quelle presenti sulla superficie di un determinato organo.

Importantissimo è poi il microambiente che una cellula tumorale trova quando esce dalla propria sede e ne raggiunge una nuova. Secondo la teoria "seme e terreno" (seed and soil, per gli anglosassoni), c'è un dialogo fitto e continuo tra la cellula tumorale (il seme) e il microambiente che la circonda (il terreno). Semplificando molto, se nel proprio viaggio metastatico la cellula tumorale si ferma in un ambiente in qualche modo ostile, è destinata a morire senza dare origine a un nuovo tumore. La speranza per il futuro è di identificare precocemente queste affinità in modo da riuscire a proteggere gli organi bersaglio delle metastasi.