Tumori neuroendocrini

I tumori neuroendocrini – indicati come NEN (neoplasie neuroendocrine) o anche come NET (dall'inglese Neuro-Endocrine Tumor) – prendono origine da cellule del sistema neuroendocrino. Si tratta di un sistema costituito da cellule che hanno sia caratteristiche delle cellule endocrine, che producono gli ormoni, sia caratteristiche delle cellule nervose. Le cellule neuroendocrine sono presenti in tutto l’organismo e nei diversi organi svolgono funzioni specifiche, come regolare il flusso dell’aria nei polmoni, la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o il rilascio dei succhi digestivi nell’intestino. Per questo i tumori neuroendocrini possono colpire organi molto diversi tra loro come intestino, pancreas, polmoni, tiroide, timo o ghiandole surrenali.

Non sono stati identificati fattori di rischio certi per i tumori neuroendocrini. Uno dei più probabili è l'età, dal momento che queste neoplasie sono più frequenti nelle persone adulte e anziane. Inoltre, rispetto alle donne, gli uomini sono maggiormente a rischio di sviluppare alcuni tumori neuroendocrini come feocromocitoma e tumore a cellule di Merkel.

In generale il rischio aumenta anche quando il sistema immunitario è particolarmente debole (per esempio nei soggetti sottoposti a trapianto o con sindromi come l’AIDS). Hanno inoltre maggiori probabilità di sviluppare questa neoplasia persone che presentano malattie ereditarie come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2 (MEN1 o MEN2), la neurofibromatosi di tipo 1 o la sindrome di Von Hippel-Lindau. I risultati di alcuni studi hanno inoltre suggerito che persone esposte all’arsenico o a troppo sole corrono un rischio maggiore di sviluppare il tumore a cellule di Merkel.

I tumori neuroendocrini sono estremamente rari e rappresentano meno dello 0,5 per cento di tutti i tumori maligni. In Italia si registrano circa 5 nuovi casi ogni 100.000 persone in un anno. Si tratta di tumori a bassa incidenza, ma ad alta prevalenza poiché rispetto ad altri tipi di cancro i pazienti sono pochi, ma convivono per molti anni con la malattia. Negli ultimi decenni si è registrato un aumento dei casi dovuto in parte al miglioramento delle tecniche diagnostiche.

I tumori neuroendocrini possono essere individuati anche in bambini e adolescenti, tuttavia sono decisamente più comuni tra gli adulti e gli anziani. I più frequenti sono i tumori che riguardano il tratto gastro-entero-pancreatico (GEP; 60-70 per cento). Seguono quelli che colpiscono polmoni e apparato respiratorio (20-30 per cento) o altre regioni del corpo (10 per cento) come cute, tiroide, paratiroide e surreni. I tumori neuroendocrini possono colpire anche cistifellea e vie biliari, ovaio, testicolo, vescica, prostata, rene e in casi davvero molto rari anche l’occhio.

Non esistono strategie di prevenzione per i tumori neuroendocrini; in caso di sintomi sospetti è importante consultare un medico specialista per accertamenti e per una eventuale diagnosi tempestiva.

I tumori neuroendocrini sono numerosi e molto diversi tra loro, e ciò rende particolarmente complicato classificarli. Quando si parla di tumori neuroendocrini si utilizza anche il termine carcinoide che fu introdotto nel 1907 per indicare alcuni tumori gastrointestinali a prognosi migliore rispetto all’adenocarcinoma, una sorta di situazione intermedia tra i carcinomi (tumori maligni) e gli adenomi (benigni). Tale termine è oggi superato, ma spesso continua a essere utilizzato nella pratica clinica.

In base all’aspetto delle cellule tumorali al microscopio, i tumori neuroendocrini si possono suddividere in:

• ben differenziati;
• scarsamente differenziati.

Se si guarda invece alle caratteristiche funzionali delle cellule, i tumori neuroendocrini possono essere divisi in:

• funzionanti, se secernono ormoni;
• non funzionanti.

Spesso i tumori neuroendocrini restano a lungo asintomatici e questo può causare ritardi nella diagnosi. In altri casi, invece, i sintomi sono aspecifici e comuni ad altre patologie non oncologiche.

In linea generale, i sintomi dipendono dall’organo coinvolto e dal tipo di sostanze biologicamente attive che il tumore a volte produce (per esempio serotonina, insulina, adrenalina e istamina). Tra i sintomi comuni si riscontrano ipertensione, febbre, mal di testa, sudorazione, vomito, aumento delle pulsazioni, ma anche iper- o ipoglicemia, diarrea, perdita di appetito, aumento o diminuzione del peso, cambiamento delle abitudini intestinali e urinarie, eruzioni cutanee, noduli sottocutanei, tosse persistente.

In particolare, specialmente quando la malattia si localizza nel fegato, può insorgere la cosiddetta sindrome da carcinoide, causata dalla produzione eccessiva di ormoni, i cui sintomi più comuni sono diarrea continua, arrossamenti della pelle, aumento della frequenza cardiaca e difficoltà respiratorie.

La diagnosi dei tumori neuroendocrini è complessa anche per medici esperti. Il medico pone domande sui sintomi e sulla storia familiare e, in caso sospetti un tumore neuroendocrino, prescrive alcune analisi. L’esame del sangue e delle urine può fornire informazioni importanti per la diagnosi: i tumori neuroendocrini producono, infatti, ormoni e altre sostanze, dette marcatori, poiché segnalano che a livello endocrino c’è qualcosa che non funziona come dovrebbe. Tra queste sostanze ce ne sono alcune che indicano in modo generico un problema neuroendocrino (cromogranina A, polipeptide pancreatico, enolasi neurone specifica eccetera). Altre sostanze possono essere prodotte a livelli anomali in modo specifico dai tumori (insulina, glucagone, 5-HT, 5-HTP, 5-HIAA). I risultati di questi esami vanno però letti e interpretati con molta attenzione. Il valore della cromogranina A, per esempio, può aumentare se si assumono farmaci come gli inibitori della pompa protonica (gastroprotettori), in caso di malattie infiammatorie croniche (cirrosi, broncopneumopatia cronica ostruttiva, colite ulcerosa) e dopo aver mangiato cibi come banane, frutta secca e cioccolato. Le analisi appena descritte non sono, quindi, sufficienti alla diagnosi e devono essere accompagnate da esami di diagnostica per immagini (TAC, ecografia, scintigrafia, PET, risonanza magnetica e angiografia) che permettono di ottenere informazioni su localizzazione ed estensione della malattia. Per una diagnosi certa la biopsia (prelievo di un frammento di tessuto che sarà analizzato al microscopio) resta, comunque, l’esame più valido.

È particolarmente difficile classificare e assegnare uno stadio (stadiazione) a queste neoplasie, poiché i numerosi tumori neuroendocrini presentano caratteristiche molto diverse tra loro. Nel tempo sono stati proposti numerosi sistemi di classificazione e stadiazione, ma non ne esiste uno universalmente condiviso.

In genere i tumori neuroendocrini sono suddivisi in tre stadi:

• localizzato, quando la malattia è ancora confinata all’organo nel quale ha avuto origine (lo stomaco, il polmone, eccetera);
• regionale, quando il tumore è andato oltre l’organo di origine e si è diffuso anche nei tessuti circostanti, come grasso, muscoli o i linfonodi più vicini;
• metastatico, quando le cellule tumorali hanno raggiunto parti del corpo lontane da quella di origine.

Non è possibile definire una strategia di trattamento unica poiché i tumori neuroendocrini sono un gruppo molto eterogeneo di neoplasie. Inoltre, per lo stesso tipo di tumore la scelta del trattamento è fortemente influenzata dallo stadio della malattia. La prognosi è generalmente buona anche nei casi avanzati e in una piccola percentuale di casi è possibile arrivare alla guarigione.

Tra le diverse opzioni terapeutiche, la chirurgia è la più utilizzata a scopo potenzialmente curativo: se riesce a rimuovere completamente il tumore, l’intervento permette in molti casi di curare definitivamente i pazienti. Grazie al bisturi è inoltre possibile rimuovere eventuali metastasi o diminuire la massa tumorale a scopo palliativo, cioè con l’intento di ridurre i sintomi nelle fasi terminali della malattia. Le opzioni chirurgiche includono interventi di tipo laparoscopico meno invasivi oppure, in casi molto selezionati, il trapianto di fegato.

Per alcuni tumori neuroendocrini è possibile utilizzare terapie loco-regionali quali la chemioembolizzazione e l’alcolizzazione (per metastasi localizzate in zone del fegato difficilmente raggiungibili dalla chirurgia), oppure la criochirurgia e la termoablazione ad alta frequenza. La radioterapia tradizionale (con raggi che arrivano dall’esterno attraverso speciali apparecchiature e colpiscono la neoplasia) è poco utilizzata per la cura del tumore, ma viene a volte usata per ridurre i sintomi nelle fasi più avanzate di malattia.

La radioterapia recettoriale mirata, viceversa, è un metodo sempre più diffuso. Si basa sostanzialmente sulla capacità di alcuni tumori neuroendocrini di concentrare al loro interno sostanze radioattive che raggiungono quindi le cellule malate, risparmiando quelle sane. Un esempio è la terapia con iodio-131-MIBG: la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) è una sostanza che viene assorbita dalle cellule dei carcinoidi e che, una volta legata allo iodio radioattivo, porta all'interno della cellula malata anche la radioattività capace di eliminarla. È possibile sfruttare la stessa strategia usando una sostanza chiamata octreotide, un analogo della somatostatina che viene legato all'isotopo radioattivo ittrio-90 (⁹⁰Y) o al lutezio-177 (¹⁷⁷Lu).

Nella chemioterapia sistemica (che raggiunge tutto l’organismo e non solo l’organo colpito dal tumore) si utilizza in genere una combinazione di diversi farmaci chemioterapici (polichemioterapia). Ai chemioterapici classici si aggiungono trattamenti basati su analoghi della somatostatina. L’utilizzo dell’interferone alfa si è ridotto drasticamente, mentre anche in Italia sono state approvate per i tumori neuroendocrini di origine gastro-entero-pancreatica e polmonare nuove molecole per trattamenti mirati come everolimus e sunitinib.

Trattandosi di neoplasie rare, è fondamentale rivolgersi a un centro altamente specializzato, con casistica ed esperienza adeguate a definire una terapia di precisione con un approccio medico multidisciplinare. La Società europea per i tumori neuroendocrini (ENETS) ha accreditato otto centri di eccellenza italiani per la diagnosi, il trattamento e il follow-up di questi pazienti: quattro sono a Milano (Istituto nazionale tumori, Istituto europeo di oncologia, Istituto clinico Humanitas, Ospedale San Raffaele), uno a Bologna (Policlinico Sant'Orsola-Malpighi), uno a Verona (Azienda ospedaliera universitaria integrata Verona), uno a Roma (Policlinico Gemelli-Ospedale Sant'Andrea) e uno a Napoli (Azienda ospedaliera universitaria Federico II). L’elenco aggiornato e i contatti dei centri di riferimento sono riportati sul sito della società.